迟发型性腺功能减退合并勃起功能障碍的研

1  概述

迟发型性腺功能减退（Late onsethypogonadism in males, LOH），是指在男性在进入50岁后（亦有说40岁），男性性腺（特别是睾丸）功能及结构由盛变衰，并由此出现的一系列临床综合征，其发病率为30%-70%[1]。其中，合并性功能减退较为常见，常体现在性欲下降、阴茎勃起功能障碍、勃起硬度欠佳、性生活次数显著减少、射精强度快感减弱、不射精等，以勃起功能障碍（Erictile Dysfunction,ED）最为常见[2]，与糖尿病、高血压等疾病一样，发病率明显上升[3]。ED的危险因素有泌尿男科系统疾病，心血管及代谢性疾病，精神病和心身疾病，不健康生活习惯及行为等[4]。目前，LOH合并ED的发病机制尚未存在争议，主要集中在增龄性因素与血管功能退化、睾酮水平下降及勃起功能障碍之间的必然性联系。

2  LOH合并ED的发病机制

2.1 内分泌性因素

睾酮（testosterone, T），与LOH及ED的发生发展密切相关。通过血液循环几乎分布于机体所有器官组织中，如前列腺、精囊、睾丸、脑、肾脏、脾脏、心脏等，并在靶细胞与相应受体结合调节靶细胞的生物效应。主要以3种形式存在，即2%的游离形式、54%与白蛋白松散结合、44%与性激素结合球蛋白（sex hormonebinding globulin, SHBG）紧密结合，其中前两者具有生物学活性，并通过靶器官发挥作用。机制主要体现在：①游离睾酮参与调节阴茎海绵体血管舒缩功能。当游离睾酮水平升高，阴茎海绵体血管扩张功能增强，血液灌注增加，促进阴茎的勃起；②心血管内皮系统也是雄激素的重要靶器官，其活性成分可通过各种血管内皮因子调节血管内皮功能。③阴茎海绵体内一氧化氮合酶（nitric oxygensynthase, NOS）的正常表达。睾酮水平可影响一氧化氮合基因的表达，从而作用于NO-cGMP通路参与调节与阴茎的勃起；④研究表明，5型磷酸二酯酶基因的正常表达，亦有赖于体内足够的雄激素水平。而睾酮对老年人维持第二性征、性欲及性交能力非常重要，与情绪及认知功能、红细胞生成、骨代谢、肌肉和脂肪分布等有关，采用TST后可强健肌肉，短期可增加腹部脂肪消耗。

雄激素受体（androgen receptor,AR）数量及功能与睾酮水平的变化密切相关。雄激素自分泌后，从SHBG上分离下来，并渗透进人细胞内，通过与AR结合而发挥生理作用。因此，受体水平下降或与AR结合过程异常，可导致靶器官功能障碍。一项对美国麻省老年人口的大样本调查发现，血清睾酮降低与CAG基因重复序列的长度缩短有统计相关性，提示睾酮水平可能受到AR基因的调节[5]。因此，AR数量减少与功能失调可能是雄激素生理效应低下的重要原因。

此外，Becker等[6]研究发现，生长激素（growth hormone, GH）诱导和维持阴茎勃起有着重要作用，脉冲式释放的紊乱可能会引起性功能不全与LOH及ED的发生。王益鑫也等证实，小剂量GH补充对LOH患者症状及ED的改善具有一定作用[7]。

2.2 血管因素

    阴茎勃起是一个血管-神经-内分泌共同调节的复杂过程。受到性刺激后，神经递质得以释放，使阴茎海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌舒张，流人海绵体内的血量急剧增加，阴茎体积迅速增大；同时阴茎白膜张力加大，压迫静脉，阻止血液流出海绵体，最终阴茎出现坚硬勃起。如阴茎血管硬化或变窄会造成进入海绵体血液不足，海绵体供血不足而勃起功能障碍。另外，血管内皮功能障碍是 ED的病理基础之一[8]。许多致病因素都可能最终作用于心、脑、肾、前列腺等靶器官，进而加重血管的内皮源性损伤，使患者发生体能、心血管、精神心理及性功能的改变。大样本流行病调查表明，中老年患者心血管疾病发病率较年轻人明显增加，可能与男性性腺功能减退及雄激素分泌量明显下降密切相关。中老年男性肥胖可能与脂肪细胞内的芳香化酶增加，使雄激素向雌激素转化增加，进而导致体内雌激素水平升高以及雌雄激素比例明显增加[9]。正常水平雄激素（主要是FT）对老年性动脉硬化有保护作用，低FT水平很可能是老年男性动脉粥样硬化的一个独立危险因素[5]。对66例中年男子纵向观察13年，分析睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系，发现高血浆睾酮水平可引起三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇水平下降，而这种变化与年龄、体重变化或运动无显著相关[10]。 

3  LOH合并ED药物治疗现状

LOH合并ED是由于老龄化以及同时伴发的多种疾病等因素共同作用的多病因、多因素性疾病结果[11]。目前采用的药物主要集中在雄激素替代治疗与非雄激素药物治疗，如5型磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、生长激素等。另外，基因治疗方法也将成为治疗和研究切入点得到越来越多的重视。

3.1  药物治疗

3.1.1 雄激素补充治疗 ISA、ISSAM、EAU、EAA及ASA都推荐应用睾酮制剂进行替代治疗（testosterone supplementtreatment, TST）[12]。TST有助于改善患者性功能、勃起功能及体能、心血管舒缩症状，能增加肢体骨密度，并降低心血管疾病的发生率，维持男性化特征，提高大脑灵敏度。张志超等观察睾酮补充治疗3个月后的PADAM评分17分，TT<8nmol/L；或血TT在8-12nmol/L之间，FT<55pmol/L的患者疗效，发现阴茎夜间勃起、患者性生活次数、满意度、症状评分等较治疗前均明显改善[13]。李宏军等对39例睾酮水平低于375ng/dl者进行连续4周的雄激素补充和综合治疗，总体有效率达到87.2 %[14]。但是长期睾酮补充治疗是否加重或诱发其他疾病的发生发展，尚无统一定论。众多研究认为TST治疗后肝功能和前列腺体积未发生异常改变[15]，也与前列腺癌的发生无直接相关。但尚缺乏长期大样本研究证实其远期效应。目前最为常用的口服制剂有十一酸睾酮胶丸，其主要经过淋巴吸收，避免了肝脏的首关效应，无肝脏负担，不良反应较注射剂及皮下埋植剂少，患者依从性更高。

因此，雄激素补充治疗应该在患者病史及前列腺体积、血清PSA等因素排除前列腺癌的条件下使用，并定期检测前列腺癌各项相关指标，实现患者治疗收益的最大化。

3.1.2  非雄激素类药物治疗

主要包括5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor, PDE5i）、多巴胺受体激动剂（dopamine agonist, DA）、GH等。

3.1.2.1  5型磷酸二酯酶抑制剂  PDE5i能通过一氧化氮-环磷酸鸟苷途径调控阴茎勃起。代表药物有西地那非、他达拉非和伐地那非，药物总体有效率可达78%-90%[16]。但部分患者单独使用未能达到满意疗效，可能原因与靶器官内SHBG含量升高造成游离睾酮减少，以及雄激素受体数量下降相关。有报道证实，十一酸睾酮和西地那非联合使用，对LOH合并ED的效果显著优于单纯使用西地那非[17]。

3.1.2.2  中枢多巴胺受体激动剂  代表药物有阿扑吗啡（APO），其可刺激中枢神经系统与性相关的多巴胺受体，激活多巴胺系统，使大脑皮层及边缘系统控制与促进勃起的功能被激活，进而治疗ED。近年来在治疗ED方面的作用越来越被重视。主要用于就诊时尚有部分勃起功能的轻中度ED患者。其对ED伴有高血压、糖尿病、良性前列腺增生、冠心病患者的有效率别为44%，38%，53%[18]。且合并心血管疾病的中老年ED患者，使用口服或者舌下含服方式，未见不良反应明显的增加。Adams等[19]对1028例高血压合并ED患者与单纯的ED患者进行阿扑吗啡治疗的不良反应率进行对比，不良反应发生率未见增高。动物实验证明[20]，APO引起的老鼠海绵体内压增高作用可被PDE5抑制剂所增强，表明阿扑吗啡和PDE5i联合应用将具有良好的前景。

3.1.2.3  生长激素  GH是由腺垂体内的生长素细胞分泌，能促进物质代谢与生长发育，对各个器官与多种组织均有影响，尤其是对骨骼、肌肉和内脏器官。有IGF-1和IGF-2两型，IGF-1是体内GH水平的重要标志，GH主要是通过IGF-1发挥生理作用，可能机制是促进睾丸间质细胞分泌雄激素，从而提高雄激素的水平；或者通过提高一氧化氮合酶(NOS)活性，刺激血管平滑肌细胞内一氧化氮(NO)的产生，达到扩张阴茎血管、改善勃起功能的作用。GH随年龄的增长而下降，GH- IGF-1对肌肉和脂肪代谢有重要作用，会影响体能和身体组成和相关症状[21]。Rudman等首先报道了老年男性应用GH后获得很好的效果，受试者肌肉增加、骨密度增加而脂肪及血LDL降低[22]。有研究对对40例40-75岁患者每周注射重组人GH 4IU和8IU，治疗12周，随访12周，发现其有效改善LOH症状及性功能[23]。

3.1.2.4 其他 阴茎勃起受多种酶及细胞因子的调控。针对各种关键酶及细胞因子的基因治疗将成为研究的热点及治疗的新手段。目前，主要集中在勃起组织的修复与保护（NTF、VEGF）、NO-cGMP通路中各类神经递质和酶（NOS、PDE、HO、cGKI、ACE等）、离子通道（K+通道、Ca2+通道）、RhoA/Rho激酶系统等基因工程方面[24，25]。

4  非药物治疗

目前，非药物治疗主要是针对勃起功能障碍药物治疗无效患者，常用的手段有真空缩窄装置、阴茎海绵体内药物注射治疗、阴茎血管重建及阴茎海绵体内假体植入等，但由于不良反应较大，有创性及患者依从性较差。同时，由于患者年龄偏大，大多合并有多种基础性疾病，应用范围较为有限。

5  存在的问题与展望

    LOH合并ED是伴随着社会发展而产生的社会化问题，限于当前认识和诊疗手段的不足，相关研究和治疗仍存在许多问题，比如两者之间相关性、雄激素与ED或者LOH间的必然性、外源性雄激素敏感性与自身雄激素水平之间的相关性问题、雄激素替代治疗的远期安全性等。众多问题的出现将成为当前研究的新热点，希望能在今后的研究中能发掘出有价值的资料数据。同时，期望药理学研究发展，早日找到长期、安全、有效的治疗药物。