“不明原因发热”值得商榷的几个问题

发布时间：2010-12-30 07:44:45　　555人已访问

“不明原因发热（FUO）”是内科的疑、难、杂症。“疑”，表现为病因明确前，不确定因素和疑点多，甚至有些病因诊断纯属经验性；“难”，表现为须通过反复检查、甄别、会诊和讨论以查找病因，花费时间长，少数患者甚至可能因严重消耗而死于病因的查找过程中；“杂”，则表现为其最终病因可能涉及多学科多专业的数百种疾病。因此，敢于“问津”FUO病因诊断的医师，既要有广泛的临床理论基础知识，又要有丰富的临床经验积累。

　　FUO亦是内科常见病，各科医师均会在临床实践中遇到。为帮助广大医师更好地理解FUO，《中国医学论坛报》特邀上海第二军医大学长征医院缪晓辉教授对FUO相关的几个值得商榷的问题进行介绍，并以病例分析形式就FUO病因诊断和抗生素相关药物热方面须注意的问题进行了探讨。
　　FUO的定义及其“中式”定义
　　1961年，彼得斯多夫（Petersdorf）和比森（Beeson）提出了FUO的“定义”，即体温数次超过38.3℃、超过3周未确诊及住院1周后仍未明确病因。

　　2008年，第17版《哈里森内科学原理》对FUO的定义补充如下，即于门诊就诊3次以上、或住院3天、或经1周详细和侵入性动态检查仍未明确病因的发热。
　　上述定义强调了未能确诊的时间及在规定时间内进行相关检查的深入程度，但对于发热温度的界定，则少有修改意见。
　　在临床上，体温长期异常但不超过上述规定温度，经多种检查手段及专家反复会诊仍无法确诊的患者更常见。因此，应重新审视体温38.3℃这一人为设定值。
　　对于FUO，我国医师缺乏统一的诊断标准和名称，且常用词不当。其中，最大的谬误莫过于“发热待查”。笔者常提出疑问，“发热”还需“待查”吗？测量一下体温不就明确了吗？若不愿参照英文表述方式，采用“发热原因待查”来表述则非常恰当。

　　另外，“发热原因待查”表述疾病的范围更宽泛，可包括38.3℃以下的发热，似可与FUO共存并作为其补充。
　　FUO病种的规范化管理
　　在FUO患者最终明确的病因中，约50%为感染性疾病，而传染病又多以发热为主要或首发症状，因此，传染病专科医院在诊治FUO患者方面具有优势。当然不可否认，多数传染病专科医院医师的内科或全科医学理论基础和临床实践水平还有待提高。

　　即便在综合医院，诊治FUO的水平也与医院历史、专业特色、医院等级及是否为教学医院等均相关。综合医院收治FUO患者的科室主要为呼吸和风湿免疫科。感染科参与FUO诊治已有几十年历史，中华感染病学分会制定的专科医师培训基地标准规定，感染科每年必须收治一定数量的FUO患者，此举有积极的推动意义。北京协和医院和上海华山医院等医院的感染科，已经在FUO病因诊断方面形成特色，专家经验丰富；第二军医大学长征医院感染科也有20余年收治FUO患者的历史，并积累了较为丰富的诊治经验。

　　会诊模式和质量
　　对于疑难杂症，采用集中会诊形式，发挥相关领域专家的理论和经验优势，有益于明确病因。然而，目前各医院的FUO会诊模式尚须改进和探索。
　　笔者认为，针对一个复杂和疑难的FUO病例，首先，参与会诊的医师应具较丰富的内科学临床经验（总住院医师常因经验不足而影响会诊质量）；其次，FUO病因诊断多为排除性诊断，提出会诊要求的医师应对会诊病例“胸中有数”，指定会诊医师或科室，而不应盲目邀请会诊医师；最后，不应忽视医技专家的意见，邀请病理及影像诊断科专家参与会诊是很好的模式。

　　经验在FUO病因诊断过程中至关重要。很少参与FUO诊治的内科医师，即使能将某一份病例资料分析得透彻明朗，最终却可能无法得出有价值的结论；由大量诊治经验积累而形成的直觉，往往能在不为他人重视的线索中找到突破口，请这些有特殊经验的医生会诊，能够解决实际问题、提高会诊质量。

　　抗生素、激素和退热药物滥用
　　抗生素
FUO是抗生素滥用的“重灾区”。对由其他医院转入我院的FUO患者进行用药分析后发现，全部患者均使用过抗生素，且多为联合、反复用药，其中不乏由普通感冒最终演变为抗生素相关药物热的病例。

　　一例25岁男性患者，入院时同时使用数种抗生素，曾用抗生素多达15种。在停用全部药物1天后，患者体温下降，3天后完全康复。该患者的最终诊断为抗生素相关药物热。

　　一例胆管癌患者因术后反复发热而接受多次院内外会诊，但其最终的诊断却为术后长期“预防性”应用抗生素所致药物热。
　　此外，滥用抗生素亦可干扰血液细菌培养结果，不利于病因诊断。
　　激素
在临床上，将激素作为一种“退热药”使用的医师并不少见。虽然部分医师之所以使用激素是迫于患者及其家属的压力，但这也是其与患者沟通能力缺乏及对疑难疾病诊治水平不高的表现。

　　对于恶性肿瘤或全身性细菌感染患者，滥用激素必将使其原发疾病加重，因此滥用激素的行为危害极大。
　　解热镇痛药 笔者曾在会诊一例63岁女性FUO患者时被告知，在两次门诊就诊仍不能明确病因后，接诊医师嘱该患者及其家属“使用消炎痛栓退热，没有其他办法”。
　　这是滥用解热镇痛药的典型例子。解热镇痛药虽可使发热患者体温很快出现短暂下降，但却会掩盖病情（如热型等），且患者若因大汗而脱水，则后果将非常严重。
　　此外，非类固醇类解热镇痛药的胃肠道副作用（如诱发溃疡病致胃肠道大出血等）也不容忽视。但对于高热且严重影响生活的患者，应适当使用物理降温，以控制其症状并防止高热所致的其他损害。

　　支持治疗在病因诊断中的地位
　　引起FUO的病因多为消耗性疾病（如感染和恶性肿瘤），发热本身亦可提高机体基础代谢率，长期发热将使患者呈严重消耗状态；此外，FUO患者常存在纳差及胃肠道不适，营养摄入不足。因此，在FUO患者中，营养不良和水电解质紊乱十分常见。

　　在积极寻找病因的同时，若忽视水电解质平衡和营养物质的补充，少数患者将在病因明确前已发生消耗性衰竭，难以承受进一步检查。
　　笔者诊治过不少最终被确诊为恶性淋巴瘤的患者，此类患者常在持续性高热（7～10天左右）时出现水电解质紊乱和低白蛋白血症，其中个别患者会因消耗过大而引起继发感染和多器官损害，甚至发生多器官功能衰竭，导致原发病的治疗更为棘手或死亡。另外，在病因尚未明确时，即采用胸腺肽或植物性药物进行调理性治疗等盲目的治疗手段亦值得商榷。

 

“不明原因发热”病因诊断

　　病历摘要
　　患者男性，35岁，福建人。反复发热1月余（自10月开始），每日体温波动于38.5℃～39℃之间，晨起时较低、下午较高，但无明显规律性。患者发热时偶有寒战，无大汗，自我感觉尚可。

　　血常规检查示，白细胞多为8～10×109/L，中性粒细胞略高，血红蛋白正常。肥达试验阳性，丙氨酸氨基转移酶略高。胸片、电解质、肾功能检查等均正常。
　　患者被确诊为“伤寒”，接受环丙沙星、头孢他啶等多种抗菌药物治疗。患者体温曾一度下降，后又上升，进一步抗感染治疗无效。总抗感染治疗时间长达1个月。
　　确诊与治疗经过
　　患者自外院转诊至我院，一般情况好，神智清，活动自如，生活自理。入院查体体温38.7℃，次日晨为37.5℃；无皮疹、黄疸，肝脾不肿大；外周血白细胞计数、肝肾功能、电解质、影像检查均正常。

　　患者主治医师在查房仔细询问病史时了解到，患者曾于发热前在老挝务工，当地蚊子在10月份仍十分活跃。在8月时，同在当地务工的患者叔叔因患“疟疾”返回国内治疗。
　　主治医师当即医嘱采集外周血行血涂片检查。结果回示，厚薄血涂片均见指环状恶性疟原虫。至此，患者急性恶性疟疾的诊断明确。
　　在确诊当天，按标准方案开始抗恶性疟疾治疗，即氯喹3天分服（共1.5 g，首日0.6 g，随后两日各0.45 g）和伯氨喹2天分服（共45 mg，22.5 mg/d）。
　　服药后第2天，患者体温开始下降（＜38.5℃），第3天接近正常，第4天恢复正常。患者因故提前出院。
　　住院期间，除维生素外，患者未接受其他药物或输液治疗。出院时，患者血尿粪常规、肝肾生化及电解质等均无异常。
　　误诊原因分析
　　这是一起因误诊而误治的典型病例。
　　首先，病史询问不仔细、不认真是直接原因。一例在热带地区工作过的长期发热患者，无论症状是否典型均应将疟疾纳入病因诊断的范畴。但遗憾的是，我们从患者那里了解到，患者首诊医院的各级医师均未询问过其工作地点及相关其他情况。

　　其次，对肥达反应阳性结果的误读。肥达试验诊断伤寒具有一定的假阳性（约10%），其可能原因包括接种疫苗、隐性感染或某些疾病（如肝病）等。
　　此患者仅有一次肥达反应阳性的实验室检查结果，经治医师未考虑抗体的绝对效价及效价的动态变化，仅根据一次结果下结论的做法欠妥，易自我误导。
　　最后，忽视抗菌治疗的应答不佳。此患者曾接受包括喹诺酮在内的多种抗菌药物治疗30多天，体温却不能恢复正常，已经不能用伤寒来解释。但这并未引起经治医师的足够重视，仍在不断更换抗生素。

　　病例拓展
　　病例1 在上海世博会期间，一位来自南亚某国的游客因“持续发热伴轻度咽痛3天，自服退热药后体温不降”，2天内两次就诊于上海市某二级医院急诊内科。
　　首次就诊时，因血常规、胸片等检查未见异常，接诊医师继续按上呼吸道感染给予治疗，患者体温仍未恢复正常；二次就诊时，因患者陪护人员提醒是否可能为疟疾，接诊医师才行血涂片检查并发现恶性疟原虫，使患者得到确诊。

　　该案例说明，许多临床医师常忽视一些具明显地区分布特征的传染性疾病，其可能原因为缺乏诊治经验或受临床惯性思维所累而不重视细节，以致误诊。
　　该案例提示，在诊治任何发热病例时，均应重视传染性疾病的流行病学资料采集，不放弃任何有助于诊断的线索。
　　病例2
患者，中年男性，因“不明原因发热1周”入院诊治。在常规检查未能明确诊断后，患者开始接受抗病毒及抗菌药物治疗；1周后，患者体温仍未下降并出现隔日高热的现象。在未获得病原学证据的前提下，患者被拟诊为“间日疟”并接受诊断性抗疟疾治疗，但效果仍不明显，故请外院专家会诊。

　　会诊专家对患者进行了详细病史询问和体格检查，在了解诊疗过程和检查医嘱后发现，患者在经治医师给予吲哚美辛肛栓行退热治疗后很快出现大汗及体温下降，并在第2天始终维持低于正常，但于第3天再次升高；此后，值班医师再次给予吲哚美辛栓剂治疗，如此反复共3次，导致患者出现颇似“隔日发热，汗出热退”的间日疟特征。

　　会诊专家认为，该患者所谓的典型间日疟症状乃因使用吲哚美辛所致的“人工”结果，并推断其前期的发热为抗生素相关药物热。在停用所有药物并纠正水电解质紊乱后，患者恢复正常。

　　此病例提示，对不明原因发热患者切不可无依据用药（包括解热镇痛药），并应对难以解释的临床表现进行深入细致的调查研究。
　　专家观点
　　FUO病因构成

　　发热是多种疾病共有症状。不明原因发热（FUO）则是由于在短时间内通过现有技术手段不能找到可以进行定位和定性诊断的依据而命名，其病因构成有一定规律（图），其中有15%～20%的病例由两类以上疾病组成。但各种原因致FUO所占比例的变化较大，这与不同时期、地区和医院的诊治水平相关，亦与报告相关数据者对FUO定义把握的准确度相关。

　　近年来，国内医学期刊不断刊登大样本FUO临床经验总结类论文。从中可以看到有感染占病因超过70%的报告，也有确诊率接近100%的报告，这都是非常值得商榷的，因为前者可能与对FUO的定义把关不严相关，后者可能与死亡病例未被计入、某些发热疾病呈不规律性、样本数量不多等因素相关。在此提醒读者，在临床实践中要慎重对待FUO的最后诊断，在病例总结时要认真审核数据，以免误导他人。

抗生素相关药热：“不明原因发热”的常见病因
　　病历摘要
　　患者，男性，59岁，确诊右侧肝管上皮细胞癌，于2003年10月1日在上海市某三级甲等医院接受肿物切除术。术后留置引流导管，术中及术后2日使用哌拉西林预防感染。术后第4天患者体温开始升高，达38.3℃，白细胞计数30×109/L，改用头孢哌酮/舒巴坦，用药后3天体温呈下降趋势，每日最低体温达37.3℃，最高不超过38℃。但在治疗后第5天，即术后第9天患者体温升高至39℃，每日最低体温≥38℃。院内外多次会诊意见为，该患者存在革兰阴性菌感染。患者接受亚胺培南/西司他丁治疗后的当天体温升至39.5℃，次日仍维持高温，遂停用亚胺培南/西司他丁，次日患者体温降至38.8℃。

　　对发热患者的会诊过程
　　笔者与一位抗生素临床研究专家应邀参加该患者的会诊。会诊目的为明确患者感染是否得到有效控制？目前的发热是感染所致还是其他原因所为？抗生素治疗方案应如何修改，停用还是继续采用抗感染治疗？

　　在阅读病史、体检并与病人交流后，笔者掌握了以下信息：① 患者术后第5天开始出现高热，当时外周血白细胞计数高达30×109/L,中性粒细胞约占90%，显然是术后感染，但会诊时患者白细胞计数在正常范围内；② 患者术后胆汁引流物曾一度混浊，但是抗感染治疗后引流液变得清亮并保持至今；③患者尽管持续高热，但其目前的精神状态和体力在逐步改善，可步行1小时以上，且食欲佳；④患者接受碳青霉烯类抗生素后体温陡升，提示目前的发热与药物有一定关联。
　　根据患者以上4点特征，笔者判断其为抗生素相关药热。但另一位专家认为，患者感染未得到有效控制，须更改抗生素使用方案，故建议医生用头孢哌酮/舒巴坦治疗，以及抗革兰阳性菌药物和抗真菌药物治疗。

　　针对如此截然不同的会诊意见，院方采取“稳妥”的处理方式，采纳了修改抗生素治疗方案的意见。治疗3天后，体温仍未下降，且呈上升趋势。于是院方重新考虑抗生素相关药热诊断，并停止使用所有抗生素。患者在停药后当天体温开始下降，第3天体温完全恢复正常。

　　对抗生素相关药热的认识
　　抗生素相关药热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为，抗生素相关药热与变态反应相关。大多数临床常用的抗菌药物为微生物分泌的有机物质，属于半抗原，药物本身无免疫原性，一旦与体内载体物质（如白蛋白、变性脱氧核糖核酸或细菌代谢产物）结合，易形成“载体-半抗原”复合物，此复合物则具备抗原性，可激发机体免疫系统产生针对自身成分的免疫应答。

　　与抗菌药物所致药热相关的变态反应以Ⅲ型（免疫复合物型）多见，也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学研究结果支持抗生素相关药热属变态反应的依据为：①抗生素相关药热与抗生素药理特性无关，可表现为速发型或迟发型变态反应；② 抗生素相关药热发生率与抗生素用量无线性关联；③患者在停药后的较短时间内体温恢复正常；④某种抗生素仅使少数患者产生药热，可能与患者特异性体质有关；⑤ 抗生素相关药热常与皮疹同时出现。研究表明，多数抗菌药物可致药热，其中常见抗菌药物包括青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。

　　抗生素相关药热的处理
　　对于感染已控制的单纯性抗生素相关药热，医生须停用所有抗菌药物，无须其他特殊处理。患者通常在停药后3天内体温完全恢复正常。如前所述，停用抗生素有两个前提：①有足够的证据表明感染已被有效控制；② 不能用其他原因来解释当前的发热。关键在于必须对“药热”作出准确判断。
　　对感染未控制的抗生素相关药热的处理比较复杂。当局部或全身性感染尚未得到有效控制时，患者所表现的发热即使可能因抗菌药物所致，临床医生通常也不会想到抗生素相关药热，只有在患者体温升高程度与感染程度不吻合时才会引起医生的警觉。

　　处理此类特殊情况并无固定模式和方案。目前普遍主张应首先停用所有正在使用的抗菌药物，严密观察数天后再考虑是否重新选择抗菌药物。值得注意的是，由于一些不同类型抗菌药物的分子结构具有相同或相似的基团，故临床上类似于交叉过敏的“抗菌药物交叉致热”现象颇为多见。在频繁更换抗生素却不能有效控制“感染”（发热）时，临床医生应考虑到上述因素的存在。

　　本例患者在接受亚胺培南/西司他丁治疗后体温异常升高，这成为判断抗生素相关药物热的重要线索。临床医生在处理抗生素相关药热时应注意以下4点：①更换导致药热可能性较小的抗菌药物（如合成或半合成抗菌药物）；② 换用不同类型的抗菌药物（如以氨基糖苷类取代头孢类抗菌药物）；③ 简化其他治疗措施；④ 合并使用小剂量糖皮质激素。
　　小 结
　　本文提供的病例在临床上并不罕见，是典型的抗生素相关药热，判断依据也非常充分。笔者会诊意见未能在第一时间被采纳是因为其他人员对抗生素相关药热缺乏足够的认识。
　　对于抗生素相关药热，许多临床医生最初多不会主动考虑，主要原因是不愿意相信抗生素相关药热的诊断，更多地把发热理解为感染未能被有效控制，从而不断更改抗生素治疗方案，等到“一热再热”时才敢于尝试停药。

　　我们对感染科住院期间发热患者的调查显示，对于因细菌感染而使用抗生素超过1周的患者，其在住院期间发生抗生素相关药热的比例高达15%。临床医生应对此予以足够的警觉，以免错误治疗和非主观性地滥用抗生素。