卵巢早衰中西医研究进展
屈红
【关键词】 卵巢早衰；中西医；研究进展
卵巢早衰（premature ovarian failure POF）是指女性40岁以前某种原因引起的闭经，不育，雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病。其临床表现除闭经、不育外，常伴随有血管舒缩症状、精神、神经症状以及泌尿生殖道的症状，同时由于雌激素长期分泌不足，远期心血管疾病、老年性痴呆及骨质疏松的发病率在卵巢早衰患者中发病比例明显增高，这些都将严重影响患者的身心健康及生活质量。POF发病率占妇女总人数的1 -3 [1]。文献报道：POF的发生率<40岁为1/100，<30岁为1/1000，<20岁为1/10000。原发性闭经患者中POF患病率为10 -28 ，继发性闭经患者POF占4 -18 [2]。近年来，POF发生率有逐渐上升趋势，且成年轻化趋势。但因POF病因不清，病机复杂，治疗棘手且疗效不佳。现将近年来POF中、西医病因病机及治疗的研究进展综述如下：
1、 POF的西医学病因及发病机制认识：
1.1遗传因素 约有10 的POF患者有家族史，既可表现为原发性闭经，也可为继发性闭经[3]。与POF相关的遗传学异常包括：① x染色体的畸变:目前认为两条 x染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，当x染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。如Tunrer综合征；② x染色体的基因突变：Xq上存在2个与POF关系最密切的基因位点，分别是位于Xq26- Xq28的POF-1和位于Xq13.3- 21.1的POF-2.若位于其上的基因发生突变可引起POF，如脆性X综合征( FRAXA综合征)[4]。③常染色体的基因突变: 基因组学研究表明抑制素基因(INHa)位于常染色体上，其基因的突变会造成POF 但具体机制不清,POF患者体内抑制素A、B的水平较低[5]。
1.2 免疫因素 近年的研究认为POF与免疫系统异常有关。临床发现有5 -30 的POF患者合并自身免疫性疾病,以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等。在约40 的POF患者血中可检测出抗甲状腺微粒体抗体和抗甲状腺球蛋白抗体，抗核抗体的阳性率为3 -14 ，抗心磷脂抗体阳性率为10 -20 ，其他特异性抗体阳性检出率为50 -60 。而其他自身免疫性疾病患者血中抗卵巢抗体（antiovarian anti-body，AoAb）阳性率也高达30 -60 ，如Addison病合并POF患者血中AoAb阳性率达60 [6]。卵巢自身免疫的机制目前不甚清楚，遗传或环境因素可能刺激免疫反应发生。
1.3 酶缺失 17a-羟化酶及17，20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，性激素合成障碍，性激素水平低下，使FSH反馈性升高，出现POF。半乳糖-1磷酸酶尿苷转移酶缺乏，引起半乳糖血症，可直接损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损害，半乳糖分子的掺入可改变促性腺激素的生物学活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。粘多糖病患者也容易发生POF，机制尚不完全清楚，可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。
1.4 促性腺激素及其受体异常 促性腺激素FSH、LH及其受体(FSHR、LHR)的传导缺陷可引起POF。这类病人卵泡并未完全耗竭。只是对促性腺激素和升高的促性腺激素缺乏反应，即卵巢抵抗综合征。
1.5 医源性因素 主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究发现40岁之前切除一侧或部分卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高发生POF的机会增加。也有报道输卵管结扎术、全子宫及次全子宫切除术使卵巢血供受损，导致卵巢萎缩及功能衰退的发生。子宫动脉栓塞治疗时，发生的非目标性的卵巢动脉栓塞，也可导致POF的发生。放疗和化疗对卵母细胞有损害作用，卵母细胞受损吸收以后，卵泡结构消失、 纤维化导致卵巢功能衰退。
1.6 感染因素 儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失，风疹、麻疹病毒感染、严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，致卵巢功能丧失而发生POF[7]。
1.7 其他因素 Harlow于2000年通过对卵巢早衰相关因素的分析发现，吸烟、抑郁和未产妇与卵巢早衰有密切的关系。人流术或药流不全行清宫术，使子宫内膜受到损伤，对卵巢激素不能产生正常的反应；加之术时患者恐惧、紧张情绪，影响及下丘脑一垂体一卵巢轴的内分泌调节，抑制了卵巢的卵泡生长和排卵功能，并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的状况出现，致使一些妇女发生卵巢功能紊乱，最终可出现POF的征象[8]”。
2、西医治疗
目前卵巢早衰的治疗应遵循去除发病原因，治疗原发疾病或伴随疾病，恢复卵巢功能，正确补充性激素，防治卵巢激素缺乏引起的继发性健康损害，辅助患者实现生育等原则，根据患者年龄、生育状况和生育要求、可能的发病原因、卵巢内有无发育中卵泡以及经济状况等情况加以确定［9］。
2.1 无生育要求的患者：激素替代治疗(HRT): 原则是行生理性补充，保持健康的生理状况。Fernandes 等［10］报道1例妇女在HRT后妊娠并足月分娩，提示雌激素有助于促进衰退卵巢内残留卵泡的功能。HRT的优点在于：①可建立规律性撤退性的出血形成“月经”，给患者生理及心理的安慰；②改善了低雌激素水平的类更年期症状；③预防远期骨质疏松及心血管疾病的发生。提高了患者生活质量。但有文献报道［11］长期使用激素替代治疗可使妇女患中风、心脏病、腿部栓塞、肺部栓塞的几率成倍增加，特别是大大增加了患乳腺癌、子宫内膜癌的危险。当前研究表明，应用激素治疗小于4年相对安全，风险相对较低；大于4年，相关风险可能增加。故至少每年进行1次个体化评估，以决定是否继续应用。其次，对激素补充治疗后性生活仍不满意者可考虑经阴道用雌激素剂或栓剂，也可局部运用润滑剂。在激素替代治疗的同时加用钙剂及维生素Ｄ能更好地预防骨质疏松的发生。另外，有人建议适当应用睾酮(T)［12］，因为POF患者卵巢功能过早衰竭，除不分泌雌二醇(E2)和孕酮(P)外，T的分泌也减少，长期下去造成雄激素缺乏，导致骨质疏松；而且有人认为更年期性欲下降以及容易疲劳也与T缺乏有关。但目前对睾酮在POF中的应用尚有争议。
2.2 有生育要求的患者。约50％的POF患者可出现间歇性排卵现象，但自然妊娠率仍不足10％ [12]。目前促排卵治疗有：①雌孕激素补充治疗：在HRT针对性治疗半年到一年后，等待1-2个周期，期待卵巢的自然排卵；或运用较大剂量的雌激素调节后，若FSH能下降到5-10mIU/L，可采取期待疗法等待排卵。②促性腺激素释放激素类似物治疗：持续应用促性腺激素释放激素类似物，使垂体产生降调节，在卵泡刺激素(FSH)降至20IU／L时停药，可诱导卵泡对内、外源性促性腺激素的正常反应，卵泡出现发育并排出。③促性腺激素治疗：运用促性腺激素使卵巢少数残余卵泡经大量绝经期促性腺激素(HMG)促排治疗可获妊娠，或以LH-RHP脉冲方法治疗。但Van-Kasteren总结了76篇关于POF促排卵治疗病例报道和研究，结果没有证据表明任何治疗可以增加妊娠率[13]。且对于FSH>50IU／L,补充雌激素仍不能下降者不宜使用HMG。且大剂量促性腺激素应用于POF应在年龄小于40岁、病程小于2年的患者。对于HRT调节后FSH和LH仍高的情况，大剂量促性腺激素的应用可能适得其反。目前能较为有效地解决POF患者生育问题的方法依然是激素替代周期的卵子赠送和胚胎移植。但赠卵面临有关伦理和法律等方面的问题，且卵子的来源问题仍是治疗的瓶颈。
2.3 针对病因治疗 ①基因治疗：是通过向靶细胞或组织引入外源基因片段，纠正或补偿缺陷基因，抑制异常表达的基因，达到治疗目的的方法。近来有学者尝试、构建携带FSHR基因的腺病毒载体后，直接注射至由FSHR基因突变导致POF的小鼠双侧卵巢内，治疗后小鼠恢复正常动情周期，雌二醇水平上升2-3倍，FSH下降50 ，窦状卵泡数目明显增加，从而认为FSHR基因治疗能促进卵泡发育、改善卵巢功能[14]。可能会为POF的治疗提供新的思路但目前的研究局限于初步的动物实验，其疗效、治疗的安全性及具体机制还需进一步的深入探索。②免疫治疗 伴有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病，可以在应用激素周期的同时应用糖皮质激素治疗；抗心磷脂抗体阳性者，可应用阿司匹林抑制免疫对卵巢的损伤。党小红[15]采用对照实验研究应用激素替代加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌孕激素治疗组(P<0.05)。提示糖皮质激素治疗POF有一定效果。③避免医源性的手术造成卵巢功能损伤目前保护卵巢功能的方法有卵巢冷冻术及卵巢移植术，可用于恶性肿瘤放、化疗阶段治疗后保留生育功能，但此种方法仍处于实验阶段，还需进一步研究方能用于临床。④心理治疗针对患者出现的焦虑、抑郁、愤怒、自尊心降低与性欲低下等诸多的问题，进行心理疏导，指导患者正确认识疾病，争取得到家属的理解和配合。
祖国医学虽无卵巢早衰之名，但究其临床症状可归属于“血枯”、“血隔”、“闭经”、“不孕”、“年未老经水断”、“早发绝经”等范畴。其特点是未到七七之年而出现“天癸早竭”。中医学在整体观念及辨证论治的基础理论指导下，发挥中药多系统、多环节整体调节的优势。中药本身不是激素，但具有调节内分泌功能，特别能提高卵巢中性激素受体的含量，且副作用小，可明显改善临床症状，减轻患者痛苦。越来越为患者所接受，是治疗本病的优势。
3、中医对POF病因病机的认识
3.1 肾精亏虚、天癸早竭、冲任衰少是主要病机。其中肾精亏虚是该病的根本，肾藏精，主生殖，为先天之本，天癸之源，冲任之本，五脏之根。与神经内分泌、生殖、泌尿等各系统的功能密切相关。早在《内经》有云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时而下；……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”可见肾与天癸、冲任在女性月经生理及生殖生理中起着决定性的作用。《傅青主女科》云：“经水出诸于肾。”《医学正传·妇人科》载：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸。”都强调了肾与月经的关系密切。故先天禀赋不足，肾气不充，或房劳、多产、堕胎等耗精伤气导致肾中精气亏虚是卵巢早衰的根本原因。肾中精气的衰少直接影响到“肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴”的功能。肾精不足，天癸难充，冲任不畅，胞宫失养，月经的化源匮乏；肾阴不足，精亏血少，天癸不足，冲任血虚，胞宫失于濡养，经水渐断；肾阳不足，不能温化肾精以生天癸，冲任气血不通，胞宫失于温养月水难至；现代研究认为，“肾气”对女性来说主要指在大脑皮层控制下的下丘脑一垂体一卵巢轴的神经内分泌调节功能。高慧等[15]认为，卵巢早衰闭经多责之于肾气、天癸、冲任的失衡，证属虚证。
3.2 与肝、心、脾关系密切 肝藏血，主疏泄，具有排泄、调节月经功能。现代女性社会压力越来越大，常引发紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，影响卵巢功能。加之长期患病，易出现抑郁、焦虑、敌对、恐怖等情绪和社交方面的心理问题，长期以来会干扰“肾-天癸-冲任-胞宫”轴的功能导致恶性循环。脾主运化，为气血生化之源、后天之本，为月经提供物质基础。天癸虽然来源于先天，但靠后天水谷精微的滋养；肾阴虚水不涵木，肝阳上亢，肝阴不足下劫肾阴，致肝肾阴虚；肾阴虚不能上济于心火，导致心火独亢，心火亢不能下交于肾出现心肾不交；肾阳虚无以温煦脾阳，脾虚无以生精益肾导致脾肾阳虚。均可影响到“肾-天癸-冲任-胞宫”轴的功能，发为本病。《傅青主女科》“经水早断……吾以为心肝脾之气之郁者，盖以肾水之生，原不由于心肝脾，而肾水之化，实有关于心肝脾……心肝脾俱郁，即肾水真足，尚有茹而难吐之势。”由此可见卵巢早衰虽主要与肾虚有关，但与心肝脾有一定的关系。沈慰等[16]认为，肾中精气亏虚是该病的根本，而肝失疏泄，脾失运化与其有密切关系。此外，血瘀也是卵巢早衰的病因病机之一，何赛萍[17]认为卵巢早衰整个过程可以用“郁是起病之因，瘀是主要环节，虚实挟杂是最终结果”概而论之。
4、辨证分型 辨证论治是中医治疗本病的特点及优势所在，但目前卵巢早衰的中医辨证分型缺乏统一的标准，使中医对本病的临床治疗及科研研究受到局限。郑纯[18]根据卵巢早衰临床表现。将其分为肾阴虚、肾阳虚、肾虚肝郁血瘀、肾虚肝旺、心肾不变、脾虚痰阻等型，并确立补肾是治疗卵巢早衰的治疗原则。根据阴阳虚衰的不同。或滋肾养阴．或补肾扶阳，或阴阳双补，使其达到新的平衡。魏智慧等[19]认为，本病治疗应主要从肾论治，补肾疏肝联合应用，分为肾阳虚、肝肾阴虚、肾虚肝郁、痰湿阻滞4型。张改[20] 将其归纳为肝肾阴虚、气虚血瘀、痰湿阻滞、肾阳亏虚、肝郁气滞、肾虚血瘀6型；杨利侠[21]将本病分为肝肾阴虚、肾虚肝郁、心肾不交3型。分别以归肾丸加减、六味地黄丸合逍遥散加减、归肾丸合黄连阿胶汤治疗。滕秀香[22]对122例卵巢早衰患者中医证候分析得出卵巢早衰中医症状临床呈多样趋势，肝郁肾虚证33.61 ， 肝肾阴虚证18.03％，脾肾阳虚证15.57％，热盛伤津证15.57％，肾虚血瘀证8.20％。肝郁脾虚证 7.38 。
5.中医治疗
张玉珍[23]治疗卵巢早衰，以补肾健脾。调肝活血为法，加减运用。其用药特点有：①注重补肾与养血相结合，常用当归、生地黄养血；②补肾与降火并举，常用黄连合知母；③阴中求阳、动静结合，常用熟地黄合丹参；④适当选用血肉有情之品，常用紫河车补肾；⑤酌加疏肝理气之品，以柴胡疏肝理气。王翠平[24]肝肾阴虚型治以左归饮加味以滋阴补肾、养肝清热；脾肾阳虚型治以右归丸合二仙汤加减以益肾填精、温阳健脾；肝气郁结型治以逍遥散加味以疏肝理气、活血健脾。张丽[25]等报道刘字新教授采用“补气生精”治疗卵巢早衰效果显著。何赛萍[17]从瘀论治本病，采用祛瘀通络法配合补肾、疏肝、补气取得良好的效果。滕秀香[26] 对柴松岩辨治卵巢早衰用药规律的回顾性研究分析得出，肾虚是卵巢早衰的病理根源，脉络瘀滞是其持续存在的病理状态，运用补肾填精同时活血化瘀是柴老辨治卵巢早衰最基本的用药法则。段玮玮等[27]二仙汤加味治疗卵巢早衰42例，药物组成：仙茅、淫羊藿、巴戟天、知母、当归、黄柏、牡丹皮、黄精各15g，紫草30g。加减：烦躁、焦虑者加柴胡．郁金、莲子，失眠者加酸枣仁、合欢皮、夜交藤，记忆力减退者加石菖蒲，头晕者加天麻、钩藤、石决明、白芍，头痛加川芎、白芷，汗出尤剧者加浮小麦、糯稻根、生牡蛎，五心烦热者加生地黄、龟板、地骨皮，气短乏力者加党参、黄芪，心悸者可加龙骨、丹参、茯神。服药3个月为1个疗程。总有效率为78．5％。施丽洁[28]用归肾汤加味(菟丝子20g，杜仲12g，吴茱萸12g，当归12g，熟地黄15g，山药30g，茯苓30g，淫羊藿15g，龟甲15g，阿胶lOg。潮热汗出重者加生地黄20g，玄参15g，牡丹皮12g；失眠多梦重者加珍珠母15g；腰膝酸软较重者加续断20g)，治疗卵巢早衰30例，总有效率为90％。种丽群[29]补肾活血化淤法(用桃红四物汤合二至丸加减：当归、益母草，赤芍、川芎、桃仁、红花各lOg，香附、熟地各12g，女贞子、旱莲草各20g)治疗卵巢早衰24例，总有效率83.33％。魏丹[30]补肾养血调经法治疗卵巢早衰12例，方用圣愈五子汤加减：太子参30g，黄苠18g，熟地lOg，白芍15g，当归lOg，川芎lOg，菟丝子15g，覆盆子lOg，枸杞子lOg，补骨脂lOg，肉苁蓉lOg，刺蒺藜lOg，鹿角胶lOg，制香附12g，鸡血藤18g。并辅以胎宝胶囊和院内制剂通脉大生片口服。总有效率75％。
针灸治疗 现代医学研究认为，针灸能激活脑内多巴胺系统，调整脑-垂体-卵巢的功能，从而恢复生殖内分泌正常的生理动态。冲、任、督三脉同起于胞中，互相沟通，督脉诸穴可调冲任二脉之气。沙桂娥[31] 治疗POF151例，随机分为2组，治疗组76例，取关元、中极、大赫、子宫、肾俞及胸3，至腰4夹脊穴为主，随证加减，并与西医治疗组作对照，针灸组有效率89.47 ，西药组64％。文扬[32]取督脉之大椎、陶道、身柱、灵台、至阳，又配以肾经之涌泉，治疗POFl5例，总有效率60％。刘红姣等[33]运用肝脾肾之俞募穴埋线法治疗卵巢早衰66例，取得了较好的疗效，并与西药治疗对照组66例进行比较。治疗6月后治愈率和总有效率治疗组分别为84.85％、96.36％。与对照组分别为31.82％．83.33％。2组比较，差异均有显著性意义(P<0．05)。
耳穴治疗 虞丽相[34] 30例POF患者用耳穴贴压配合补肾填精方治疗，结果治愈1例，显效9例，有效15例，无效5例，治疗后症候总积分明显下降，与治疗前相比有显著性差异(p<0.01)。说明耳穴贴压配合补肾填精方治疗对POF的疗效确切。
6、展望：
目前卵巢早衰的病因不清，病机复杂，症状严重，且治疗效果不佳，是生殖内分泌的难点，西医治疗本病近期疗效显著，但远期疗效差，副作用明显；中医学从整体出发，强调辨证论治，主张治病求本，从根本上调节脏腑、气血、冲任功能，使肾-天癸-冲任-胞宫生殖牰功能恢复，且副作用小，颇具优势，越来越为患者接受。但目前辨证不一，总体治愈率不高。因此若发现疾病苗头应尽早积极治疗，防止卵巢功能进一步或不可逆地退化。预防本病的发生是关键，《素问·四气调神大论》云：“夫病已成而后药之，……譬犹渴而穿井，斗而铸锥。”做到未病先防，即病防变，病愈防复。
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