平阳霉素注射治疗下肢静脉曲张的临床研究

                                              平阳霉素注射治疗下肢静脉曲张的临床研究

                                                                  郭德斌、何书平

下肢静脉曲张是外科常见病多发病之一［1］，指下肢浅表静脉发生扩张、延长、弯曲成团状，早期主要表现为酸胀不适和疼痛感，到晚期可出现患肢肿胀，色素沉着，并发慢性溃疡的病变。严重影响患者的身心健康。据报告我国15岁以上的人群中发病率为9．6％［2］，尤以长期站立工作及重体力劳动者多发，后期往往伴有经久不愈的皮肤溃疡，严重影响患者的工作及生活。传统采用硬化剂注射及高位结扎、剥脱主干手术治疗，效果尚可，但创伤大，并发症多。我们自2007年采用平阳霉素注射治疗下肢静脉曲张52例(85条肢体)。通过术前、术后CEAP临床分级与临床记分比较，效果显著。其特点：操作简单，无创治疗，无疤痕，无需特殊设备，恢复迅速，治愈率高，无并发症，复发可重复注射仍然有效等，深受广大患者青睐。

1　资料与方法

1.1　一般资料　本组52例中, 男性24例, 女性28例, 年龄21～65岁,平均38岁, 共85条肢体，左下肢51条，右下肢34条， 病程1. 5个月～20年, 平均4. 5年。按国际静脉联盟临床分级（CEAP分类法）C₂5条，C₃25条，C₄ 38条，C₅10条，C₆7条，共85条肢体。所有病例根据手术方式不同随机分为A、B2组，其中A组32例(男性14例, 女性18例, 年龄22～65岁, 平均年龄37岁) , 应用平阳霉素注射+下肢穿弹力袜; B组20例(男性10例,女性10例, 年龄21～64岁, 平均41岁) , 采用单纯下肢穿弹力袜。

1.2　诊断标准　1．有长期站立和使腹压升高病史，或下肢静脉曲张的家族史。2．患者下肢静脉明显迂曲扩张，站立时更为明显。3．深静脉通畅，大隐静脉瓣膜功能不全，可能有交通支静脉瓣膜功能不全。4．超声多普勒或静脉造影示大隐静脉迂曲扩张，瓣膜功能不全。5．可伴有色素沉着，溃疡，血栓性浅静脉炎，出血，溃疡等并发症。所有病例均符合诊断标准。

1.3　方法

A组: 平阳霉素注射和压迫疗法　平阳霉素8㎎用生理盐水稀释至8ml，患者取斜卧位，使曲张静脉充盈，选用细针穿刺，穿入静脉后，患者平卧，在穿刺点上下各用手栺压迫，使穿刺的静脉段处于空虚状态。注入平阳霉素1ml后，持续手指压迫1分钟，然后局部换用卷起的纱布垫压迫。1次注射不超过8处。整个下肢自踝至注射处近侧，应用弹力绷带包扎或穿弹力袜后，立即开始主动活动。维持弹力织物压迫时间，不少于6周。

B组: 弹力袜压迫疗法　维持弹力织物压迫时间，不少于6周。

1.4 随访

1.4.1  CEAP临床分级［3］  比较手术前后临床分级（C0～C6）的变化。

1994年美国静脉学会CEAP分类法

C—clinical features

0级：无可见或触及的静脉疾病体征

1级：有毛细血管扩张、网状静脉、踝部潮红

2级：有静脉曲张

3级：有水肿，但无静脉疾病引起的皮肤改变，如色素沉着、湿疹和皮肤硬化等

4级：有静脉疾病引起的皮肤改变

5级：有静脉疾病引起的皮肤改变和已愈合的溃疡

6级：有静脉疾病引起的皮肤改变和正发作的溃疡

临床记分［4］  根据记录到的临床症状和体征进行记分，每出现一个症状或体征，即累计1分，分值越高，说明病变越严重。比较A、B 2组手术前后平均分值差。

1.4.2随访情况  全组85条患肢术前、术后均进行CEAP临床分级和临床记分，随访率达100％；二组患者随访期为术后2个月～24个月，平均15个月。

1.4.3 统计学方法  采用配对t检验对二组及各组间手术前后随访结果的差异进行分析比较，由SPSS 11.5 for Windows统计软件进行数据处理。

2　评分标准和治疗结果　

2.1 CEAP临床分级  二组手术前后临床分级见表1。（1）A组32例术前临床分级：无C0和C1，C2～C4占62.50%(20/32)，C5占25.00%(8/32)，C6占12.50%(4/32)；术后C2、C3、 C4均转为C0， 8例C5、2例C6都为C0，2例C6转为C1。（2）B组20例术前临床分级：无C0和C1，C2～C4占65.00%(13/20)，C5占25.00%(5/20)，C6占10.00%(2/20)；术后C2、C3转为C1，4例C4转为C3， C5和C6都为C5。

表1  三组手术前后临床分级例数统计  (例)

2.2  临床记分  三组手术前后临床记分值见表2。A组32例术前临床记分值为4.41±1.19，术后为1.10±0.58，二者相比，差异有非常显著性(P＜0.01)。B组20例术前临床记分值为4.35±1.26，术后为4.30±1.24，差异二者无显著性(P＞0.05)；A组与B组相比, 差异有显著性(P＜0.01)。

表2  二组手术前后CEAP评分  （x±s）

A组30例全部治愈，浅静脉曲张消失，下肢重垂感缓解，自觉轻松，1例遗留不同程度的下肢活动后重垂感、水肿，均较术前明显减轻。静脉性皮炎、搔痒在2周内消失，色素沉着逐渐消退。静脉性溃疡1－2个月内愈合。未出现深静脉血栓形成，肺栓塞等严重并发症，随访1－2年，1例在2年后部分浅静脉曲张复发，重复平阳霉素注射治疗后痊愈。B 组优5 例, 良2 例, 可9例, 差4例,经2～24个月随访观察,复发19例; A组与B组相比, 差异有显著性。治疗和随访过程中未发现平阳霉素明显的毒副作用。

3        讨　论

　3.1分级  1994年由一个国际静脉疾病研讨委员会提出的CEAP系统是一个综合分析评价慢性静脉疾病的分类法，有利于在病例报告和评价不同的诊断和治疗方式方面统一化，对外科治疗具有指导意义。该法于第二届泛太平洋静脉疾病研讨会(1997)得到确认，现已在大多数国家和地区广泛使用。CEAP法由临床分类、病因分类、解剖分类和病理生理分类四部分组成。临床分类采用0～6级，将各种静脉疾病的临床特征包括在内，如毛细血管扩张、静脉曲张、水肿、皮肤改变、溃疡等，级别越高提示症状和体征越严重。病因分类为先天性、原发性和继发性。解剖分类为三个系统(浅静脉、深静脉和交通静脉系统)18分段，比较完整地概括了下肢静脉系统。病理生理分类为返流性、阻塞性和返流阻塞合并性。依据CEAP法可对下肢静脉功能不全进行评分，从而判断下肢静脉功能状况，为外科治疗提供依据，是全面系统的下肢静脉病分类法，能比较客观地反映疾病的严重程度和疗效。

3.2传统治疗方法

3.2.1手术治疗 主要是“高位结扎＋静脉抽剥术”，方法为大隐静脉高位结扎、剥脱术，手术需采用硬膜外麻醉、创伤较大，术后患者卧床时间长、并发症多，对于严重病例常难以彻底切除曲张静脉团块。收费在五六千元左右，但这种手术需要在腿部做多个切口才能将曲张静脉切割清除，术后会在腿部留下累累伤疤，而且在抽剥静脉的时候易造成大面积损伤，患者较痛苦，需要一两周才能出院。且大隐静脉主干往往剥脱不全(通常只能剥脱大腿部位的大隐静脉主干)，成为复发的主要原因之—，还有切口过多影响外观及术后易发生皮下血肿的缺点。小切口结扎及经皮缝扎等方法，虽可改善小腿美观，却无法避免主干及属支残留情况。近几年较流行的曲张静脉点式剥脱术，虽然剥脱较彻底，复发率低，但切口过多，手术费时较长是其缺点。近年来，医学界开始使用激光治疗静脉曲张的方法（EVLT）。它通过在病人腿上切开2个直径不到1厘米的小口，进行局部穿刺、插入光纤进行导航，再将变形的静脉属支封死。其优点是微创、减轻患者痛苦、疤痕少且一周内可出院，但价格比传统手术高出约三分之一。

3.2.2硬化剂注射 大剂量5％鱼肝油酸钠硬化剂注射法的禁忌证有局部严重淤滞性皮炎或感染，卧床休息的病人，妊娠妇女，白塞综合征等。硬化剂治疗可引起过敏性休克、深静脉血栓，因此国外已不常用。同时硬化剂注射要有一定深度，否则导致皮肤坏死，形成溃疡或出血，难以忍受的持续性疼痛。注射时须避开大血管及神经组织等重要结构，因此其应用受到限制。硬化剂疗法只是在血管内部形成炎症暂时阻断血流,复发率据我们统计在85%以上。目前流行的激光血管腔内治疗，有可能术中导管无法进入静脉而被迫改用传统术式，术后部分患者疼痛严重，并未显示出较传统手术有明显优势。

3.3研究结果 本研究结果显示：二组临床记分值治疗后与治疗前相比差异均有非常显著性(P＜0.01)，说明经A种方式治疗的病例，治疗后临床症状均有显著的改善。治疗后：A组中C4（有色素沉着）转为C0～C3的占100%，B组占20%，说明A种治疗对于改善PDVI的皮肤营养障碍性病变有显著的效果；A组中C5（可愈合溃疡）转为C0～C4的占69.71%，B组占9.85%， A组中C6（不愈合溃疡）转为C0～C4的占92.43%；B组占8.00%。表明平阳霉素注射+下肢穿弹力袜治疗效果显著比单纯下肢穿弹力袜治疗好。

3.3.1 平阳霉素作用机理 平阳霉素是由平阳链霉菌（streptomys pingyagensin，SP）产生的多种博来霉素A组（A ₅ ），是新型抗癌药。是通过抑制脱氧核糖核酸的合成，影响细胞代谢功能的一种细胞周期非特异性药物，对机体免疫功能影响小，对造血功能亦无明显的损害，毒性小，不良反应轻[5]。经实验研究发现，将平阳霉素注入昆明小鼠脾脏内，初始血窦内皮细胞发生肿胀，轻度变性，随着时间的延续，逐渐出现细胞皱缩，结构消失，核空泡状溶解或碎裂。表明平阳霉素主要直接作用于内皮细胞，干扰细胞的正常代谢，它能与血管内皮细胞结合，促使二价铁氧化成三价铁，产生游离基，再作用于DNA，抑制细胞DNA的合成和切断DNA链干扰细胞分裂和增生，抑制血管内皮细胞生长，以及局部化学刺激引起无菌性炎症，使内皮细胞变性坏死、组织水肿、变性、破碎、纤维化直至消失，最终导致血管腔闭塞。［6］因此，可利用平阳霉素的这些作用机理来治疗下肢静脉曲张。将平阳霉素直接注入曲张静脉内，使腔内保持较高的药物浓度，可充分发挥直接损伤破坏内皮细胞的药理作用，使之萎缩变性、坏死脱落，产生无菌性炎症，形成纤维性瘢痕粘连，使静脉腔逐步吸收缩小。   

3.3.2 平阳霉素的剂量  平阳霉素的治疗剂量，各学者说法不统一，一般认为每次注射剂量为4mg-8mg， 7-10天重复一次，多数主张0.3mg-1mg/kg较为合适。曲张静脉一般为多段性囊腔，由大小不等形态不一的管腔组成，彼此间隔，互不相通，药物注入瘤体后吸收入血缓慢，易于局部存留，不易扩散。我们认为可适当增加平阳霉素用量，提高疗效。本组1例首次给药8mg后，效果不佳，改变剂量为12mg-16mg/次，总量达到52mg时，局部曲张静脉消失、变平。但具体用量因人而异，应根据患者年龄、体重和范围等因素综合考虑。也可在首次小剂量注射后逐渐增加剂量。用药剂量小于1mg/kg，间歇期不小于2周，总剂量限制在5mg/kg，这点可帮助避免严重的毒副作用。

3.3.3 平阳霉素的不良反应  此药主要的不良反应和毒副作用是发热和胃肠道反应，较严重者有肺炎样症状和肺纤维化［7］。平阳霉素引起的发热是平阳霉素可激发机体内热源的释放所致，而肾上腺皮质激素可抑制内热源的释放，因此使用地塞米松可以抑制平阳霉素引起的高热。本组用药剂量适中、时间间隔长，未发生明显的副反应，常规复查血常规、胸片、肝肾功能等均无异常。以上说明此疗法应用十分安全。

3.4结论 较手术治疗和硬化剂注射治疗，平阳霉素注射治疗具有明显优点：①疗效确切、安全；②治疗时间短，整个治疗过程操作方便、安全可靠、疗效确切，患者痛苦小，即使曾行其他方法失败的病例仍可采用此法治愈。如有复发，尚可再次注射治疗；③术后恢复快，不影响正常生活；④无需住院，无需特殊设备，无创治疗，无疤痕，不影响肢体美观，花费少，恢复迅速，治愈率高，完全可取代传统的开放手术。该治法易于掌握，便于在基层推广，对提高大隐静脉曲张的治疗效果，改善广大患者的工作、生活质量有积极的意义。

【参考文献】

1.　吴阶平，裘法祖.黄家驷外科学，第6版，北京：人民卫生出版社，1999，880.

2.　张培华.临床血管外科学.北京：科学出版社，2003，440.

3  Raju S.Surgical treatment of deep venous valvular incompetence.In：Cronenwell H.Rutherford Vascular Surgery，15th ed.Beijing：Health Sciences Asia，2002，2037-2049.

4. 张金池,郭平凡.原发性下肢深静脉瓣膜功能不全戴戒术的疗效观察.中国普外基础与临床杂志,2000,7:184-185.

5.陈光，赵敏，王琪等。平阳霉素治疗血管瘤的实验研究。现代口腔医学杂志。1999；13（4）：290。

6.赵吉虹.平阳霉素与鱼肝油酸钠对血管硬化作用的比较研究.华西口腔医学杂志,1997,15(2):97-9.