巨淋巴结增生症

    巨淋巴结增生症（Castleman’s Disease，CD）又称血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病。此病于1956年由Castleman等首先报道(1)，两个主要的临床类型为单中心型和多中心型。单中心型多局限于单个淋巴结发病，多中心型典型表现为全身多发淋巴结增大。组织学分为三个主要类型：1）透明血管型2）浆细胞型3）混合型。透明血管型CD约占单中心型CD病人的90%(2)。而大多数多中心型CD的病人是浆细胞型，混合型则两者皆有。该病多位于胸内，特别是纵膈区域，以单发型为主，多发型少见，单发型可手术切除治愈，但多发型治疗十分困难，预后较差。虽然研究在不断深入，但是人们对本病的发病机制、临床特点、治疗、预后等仍缺乏深入了解，诊断和治疗受到局限。 

    CD的发病机制仍处于未知阶段，近年的研究多表明本病的起源是由于免疫调节缺陷导致的淋巴结中B淋巴细胞及浆细胞的过度增生(3)。同样有免疫学的研究证实CD发病可能与病毒感染有关。相反有个案报道表明CD的发生可不伴有明显病毒感染的证据（4）。有报道发现少数的病例与卡波西肉瘤的发展有关(5)。近年来研究发现，人疱疹病毒 8 (human herpesvirus 8 ,HHV-8)序列存在于多中心CD，提示HHV-8可能在CD的发病过程中起到了一定作用(6)。也有研究发现 CD 可能与某些疾病相关，如 HIV 病毒感染,、POEMS 综合症、淀粉样变性、肾功能不全、淋巴瘤等(7-10)。

　　发病率：

    巨淋巴接增生是一种罕见的良性淋巴节增生性疾病，至今为止还没有确切的发病率。。现今为止国际上共报道500余例，国外最大例数为85例，由Sarrot-Reynauld F等人于1998年报道(11)，国内最大例数为43例，由叶波、孙克林等人于2009年报道(12)。目前报道中最常见的类型是由Castleman等人于1956年描述的单发型CD (1)，而多发型则相对少见。目前为止尚未有单中心型与多中心性相互转化的报道。

　　病理分型：

　　CD病理学分为三个主要类型：1）透明血管型2）浆细胞型3）混合型。90%的单中心型CD是透明血管型 (2)，多数多中心型CD的病人是浆细胞型，混合型则两者皆有。透明血管型的病理学表现为病变淋巴结滤泡增生和滤泡间小血管增生及透明性变,部分小淋巴细胞围绕生发中心呈环层状排列(似洋葱皮样结构)。浆细胞型的病理学表现为以病变淋巴结内滤泡扩大并伴有成片的浆细胞为特征,血管增生不及透明血管型。混合型的病理表现为淋巴结被膜明显增厚，淋巴滤泡增多，部分滤泡活跃，见毛细血管穿人，滤泡外套层小淋巴细胞称同心圆状排列。滤泡间见多量浆细胞、小淋巴细胞及小血管增生明显。

　　临床特点：

　　CD可发生于任何年龄，甚至可发于婴幼儿，成年人发病多见。国内两项较大样本研究显示CD发病平均年龄约为35岁 (12,13) 。CD临床症状在两个主要临床分型中有较大差异。单发型多无明显临床表现，偶可表现为肿大淋巴结压迫周围气管引起相应局部症状；多发型则可伴有明显的全身症状。

　　CD的发病部位十分广泛，任何有淋巴结的存在的组织都可发病。该病多位于胸内，特别是纵膈区域。据Gotway MB 等人的统计显示CD最常发生的部位是胸腔，其中单中心型CD占60%～70%。国内周乃康等人的研究显示，胸部CD好发部位包括右上纵隔、右后纵隔、左上纵隔、左肺门、右肺门、右肺上叶等（13）。而叶波、孙克林等人研究则显示CD多发于胸部约占50%，颈部及腹部次之，其他部位并不多见（12）。

　　CD全身症状及原发症状亦与其组织学分型相关。97%的透明血管型CD病人发病时可无明显症状，部分可有由于淋巴结肿大造成的气管支气管或周围血管压迫症状，例如呼吸困难、干咳、胸痛、咯血及静脉怒张等。此型多为良性且呈现自限性趋势，五年生存率接近100%，手术切除病灶后症状便可消失。而浆细胞型虽属于CD分类中的少见类型，但临床上进展较快(2), 虽病灶可局限，但仍可伴发有全身症状如发热、盗汗、乏力、贫血、ESR上升、体重减轻、多克隆高丙种球蛋白血症以及骨髓内浆细胞增多等(14)，亦可有多器官淋巴结的侵袭。这些全身症状多可在手术切除病灶后消失。

　　诊断：

　　巨淋巴结增生症是一种复杂的临床疾病，虽然其临床表现类似于淋巴瘤，但其组织学特点却与淋巴瘤完全不同。CD通常表现为多克隆的淋巴结增生，少数表现为淋巴瘤样的单克隆性增生。在部分免疫系统疾病中也可发现与其相同的组织学表现，如类风湿性关节炎或Sj?gren's综合症等。CD也被发现常伴发有部分获得性免疫缺陷病，HIV病毒感染，Kaposi’s肉瘤，部分肿瘤及血液病、膜性肾小球肾炎等。

　　现今CD术前诊断仍无明显进展，多依靠术前胸片、CT等影像检查及各种实验室检查。但由于任何组织只要有淋巴结的存在就有可能发生CD，CD的术前诊断十分困难(5)。影像学方面，常规影像学检查难以达到确诊目的。有研究证明之所以B超、CT、磁共振、FDG-PET等随已应用于CD的诊断但很难确诊，是因为CD的影像学表现与多种疾病极其相似难以区分，例如淋巴瘤、肺结核、结节病、腹膜后肉瘤等(15)。实验室检查方面，虽然多中心型常伴有肝脾肿大、贫血,肾功能不全、POEMS综合征等,并可同时伴存Kaposi肉瘤和免疫缺陷综合征，实验室检查可发现血常规、肝功能、ESR、肾功能等检查异常，但是并未发现对CD诊断有特异性的实验室检查。

　　因此对CD做出正确的诊断需要首先对临床表现、组织学、影像学及免疫组织化学做出全面的分析(16)，依靠病理检查结果做出最终诊断。

　　治疗：

　　现有的CD治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等。人们并没有对CD的确切治疗方法达成共识。手术切除目前为止被认为是单中心型CD的最合适治疗方法。因此单中心型患者多通过手术切除治疗，部分无法切除患者可选择放化疗等方法。Hee Yeon Seo等人应用CHOP化疗方案及Harada N等人应用使用白介素-6受体拮抗剂治疗无法手术的CD同样获得了良好的效果(4,17)。而胸腔镜在部分纵膈良性病变切除中的广泛应用也表明胸腔镜切除增生淋巴结可成为传统开胸切除手术的一个有效替代手段(18,19)。手术治疗方面，由于CD多有丰富的血供且周围解剖结构复杂，多紧邻血管神经，因此CD的手术治疗需要做好充足的术前准备。国内研究显示，CD手术需时长，术中可有大量失血，因此术前全面的影像学检查、充分备血对于手术治疗CD十分必要。化放疗方面，目前文献报道的化疗方案众多，并无统一的化疗方案，部分化疗方案取得了良好的效果如Hee Yeon Seo等人应用的CHOP化疗方案等，部分学者采取放疗的方式治疗无法手术切除的单中心型CD也取得了良好的效果。

　　CD的预后可因组织学分型及临床的分型而有差别。单中心型多预后良好，单中心型及部分多中心型手术完全切除后较少复发，但近年来有文献报道多中心型 CD预后较差，易复发或发展成非霍奇金淋巴瘤、卡波肉瘤、霍奇金病而导致死亡(8,20)。

　　鉴于巨淋巴结增生症的少见及临床表现的多样性，至今为止还尚未有十分有效地前瞻性研究。因此，还仍有许多的问题尚未解决。比如发病机制、HHV-8在疾病中的作用、CD与淋巴瘤的病理学关系及多中心型CD治疗方法的选择等。然而，通过对现有文献的分析我们发现单中心型与多中心型有明显区别。单中心型多无明显临床症状，手术切除病变后恢复良好，较低复发；多中心型多有全身症状，手术切除后可见复发。