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`*`疾病内容：	<p>　　混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，简称MCTD)是近年来发现的一种重叠综合征，具有与其他胶原病例如系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症相类似的表现，但与三者中任何一个又不完全符合，不能归属于任何一种胶原病的症候群，因而称为混合结缔组织病。本病在临床上极少有肾脏损害表现，但在免疫学血清检查有高滴度的抗RNP抗体，而且激素治疗效果良好。</p>
疾病鉴别：	<p>　　本病与系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬化症有相似之处，因此应注意与上述疾病鉴别。可依靠临床特征表现及免疫学特异检查，必要时再结合组织学病理变化，一般不难鉴别。仅靠临床症状而与系统性红斑狼疮相关的重叠综合征鉴别颇为困难。现将本病与系统性红斑狼疮相关的重叠综合征列表鉴别如下：</p><p>　　本病还须与成人Still病、血管炎类疾病鉴别，后二者可提取性核抗原(ENA)抗体、抗RNP抗体阴性。</p>
疾病原因：	<p>　　(一)发病原因</p><p>　　本病的病因尚无定论。鉴于本病合并有系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症的混合表现，故对本病是一种独立疾病还是同一种疾病的不同亚型，尚有争议。但总的说来以自身免疫学说为公认，即可能是在遗传免疫调节功能失调的基础上，对自身组织损坏、退化和变异的成分出现自身抗体，从而引起免疫病理过程。其理由为：①本病与自身免疫疾病中系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症有很多共同表现。②测得敏感而特异的高滴度的抗RNP抗体，表皮基底膜处有Ig沉着，免疫荧光学检查有与系统性红斑狼疮相似的斑点型抗核抗体。③抗核抗体几乎全部阳性，而且其他血清抗体如类风湿因子、抗核因子等也有部分阳性。④在自身免疫病的代表性疾病系统性红斑狼疮的肾脏病变处，部分患者可查出抗RNP抗体。</p><p>　　(二)发病机制</p><p>　　关于本病的发病机制主要有如下学说：</p><p>　　1.遗传家族分析证明，凡是带有人白细胞抗原-B8(HLA-B8)者，均容易发生混合性胶原病，而且其抑制性T淋巴细胞(T8细胞)功能低下。有人认为B8可能是免疫反应控制失调的标志。抑制性T淋巴细胞与免疫反应基因控制有关，当T淋巴细胞功能低下时，免疫反应基因即失去控制，结果导致体内免疫失调 (体液免疫和细胞免疫失调)。当抑制性T淋巴细胞功能低下时，可引起体液免疫亢进，细胞免疫低下。T8细胞还可抑制自身免疫的反应性，它的功能一旦缺损，就可出现自身抗原抗体反应，形成免疫复合物。抗原过剩形成的可溶性免疫复合物，又可随血液循环而到达身体其他脏器，并在那里沉淀和引起组织损伤。</p><p>　　2.病毒感染病毒感染导致自身免疫功能障碍的机制可能有以下3个方面：</p><p>　　(1)受病毒感染的T细胞细胞毒作用增强，导致组织细胞破坏。</p><p>　　(2)病毒感染的T细胞功能受抑制，导致增强的B细胞产生抗体。</p><p>　　(3)宿主内源性感染或内源性病毒产物，通过病毒对HLA-B8阳性宿主的异体化作用，可把病毒种植于白细胞表面上，因而出现抗病毒和抗病毒感染的细胞反应，这些反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。病毒可使组织成分发生变化而出现自身抗原性，刺激B细胞产生相应抗体，发生抗原抗体反应，形成免疫复合物，引起组织损伤。受病毒感染的细胞在细胞毒作用下，释放出碎片，可使机体发生自身致敏作用，因而产生抗细胞成分抗体。另外，病毒刺激淋巴细胞可产生中和因子，促使自身免疫的发生。</p><p>　　3.抗淋巴细胞抗体有人发现混合结缔组织病患者血清中有一种抗淋巴毒抗体(抗淋巴细胞抗体)。此抗体本质是IgM，对周围T、B细胞均有破坏作用。它的活性与周围血液白细胞及淋巴细胞数呈反比，在病情活动期其活性升高，在缓解期则活性降低。有皮肤、神经、食管症状者阳性率高，但与肾脏改变、关节症状无关。</p><p>　　4.病理</p><p>　　(1)皮肤镜检可见表皮过度角化，上皮萎缩;真皮内胶原纤维水肿、增生;皮下脂肪组织有变性坏死;皮下组织小血管管壁增厚，内膜增生、肿胀，伴有不同程度的炎性浸润，血管周围纤维组织增生、透明变性。</p><p>　　(2)肌肉镜检有变性，横纹肌横纹不清。本病的病理特征既是系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症三者的综合，又有不同之处，如肌肉有不同程度的炎性改变与系统性硬化症不同;血管呈一般的炎症改变，无类纤维蛋白变性，又不同于系统性红斑狼疮。</p><p>　　5.中医病因病机</p><p>　　(1)病因：本病的病因不外为内、外两因。</p><p>　　内因多责之于先天禀赋不足，阴阳、气血亏虚或失衡，日久造成脏腑功能紊乱，常在外邪的诱发下而起病。或由后天饮食偏嗜，如嗜食辛辣肥甘而生湿、生热、生痰;或暴食生冷，伤及脾阳;或由劳倦过度，病后失养;或内伤情志，损及脏腑、气机等等，均可导致机体内环境的失衡而成为发病的基础。</p><p>　　①先天禀赋不足：先天禀赋不足之人，阴阳失调，偏于肾阴亏虚，则属阴虚内热。外邪乘虚而入，“邪人于阴则痹”。痹阻先在阴分，阴虚为本，血虚有火。病久阴血暗耗，阴损及阳，气阴两虚，时有外感诱发，病深则阴阳两虚。</p><p>　　②肾阳衰微：素体肾阳衰微，阴寒内凝，复感外邪而发。病程迁延日久者，痹阻络脉之邪可内舍于脏腑，使脏腑功能失调，元阳虚亏，真阴不足，气血虚衰，全身多部位和脏器损害，甚至危及生命。</p><p>　　外因多由外感六淫，或留着肌肤，闭阻关节，或内侵脏腑而导致发病。</p><p>　　六淫外感：素体营血不足，卫外不固，腠理不密，风寒湿之邪乘虚外袭，凝结于肤腠，阻滞于经络，致使营卫失和，气血瘀滞，痰瘀痹阻，失于濡养;或外邪郁而化热，化热则伤阴，湿热交阻或暑热由皮肤而入，酿成热毒;燥气伤津，津亏血燥。总之，风、寒、暑、湿、燥、火，外能伤肤损络，内能损及营血脏腑。</p><p>　　(2)病机：</p><p>　　①体质与发病：本病多发生于女性。女性为阴柔之体，素体阴盛阳虚，外邪入里化寒，可伤及脾肾之阳，水湿不化，故可见肢体肿胀;阳虚血运无力推动，一可以阻滞于脉络出现关节筋骨疼痛，二能留滞于肌肤出现瘀点、瘀斑;脾阳亏虚，中州失运，可以出现四肢肌肉酸疼、乏力。女性致病的另一个特点为情志因素，忧思郁怒，暗耗阴血，日久化热，所以也可有阴液亏虚而生热的表现，如长期发热、口鼻眼干涩、皮肤斑疹等。</p><p>　　此外，先天禀赋和后天调摄对体质都是重要的影响因素，有时可以引起机体阴阳的转化，而增加疾病表现的复杂性，临床当详细辨别。</p><p>　　②内侵脏腑，变化多端本病开始常表现为肾的阴阳失衡，随着疾病的发展，可以累及各个脏腑并产生多种病理产物。伤及脾胃可见腹胀、纳呆、便秘;伤及肺者可出现胸闷、憋气、呼吸困难;累及心者可见惊悸、怔忡甚则胸痛;累及肝者可见胁肋胀痛、嗳腐吞酸;肾脏损害加重则可见小便不利、水肿等证。气机运行不畅可见腹胀、腹痛、咳嗽、气喘;气化不利，津液停着则为痰，痰留脉中则可化瘀。</p><p>　　③瘀血痰阻：由于病久气血运行不畅，而致血停为瘀，湿凝为痰。痰瘀互结，复感外邪，内外互结，阻闭经络、肌肤、关节、血脉，甚至脏腑。阻塞上焦，心肺损伤，气喘胸闷，胸痛心悸;阻于中焦，脾胃受损，运化失职，胃纳不佳，生血不足，血虚有火，热迫血行，血不循经，溢于脉外则衄血、紫斑、皮疹或见血尿;阻于下焦，肝肾受损，精华流失，则腰酸浮肿，腹水贫血;上入巅脑则偏瘫癔病。痰瘀互结，流注关节可见关节疼痛，停于皮下可见皮下结节，阻于咽部则可见吞咽困难，阻于胸胁则可见症瘕积聚。痰瘀交阻或瘀热内生，凝聚皮表肌腠，气血痹着，失于濡养则手浮肿呈腊肠样肿胀、指尖皮肤变硬;血脉痹阻，阳气不达四末，故肢端皮肤或白或青紫;阻于经络肌腠关节则肌肉关节酸痛无力。</p>
常见症状：	<p>　　混合性结缔组织病有哪些表现及如何诊断?</p><p>　　典型的临床表现为雷诺现象，多关节炎或多关节痛，手和手指呈弥漫性肿胀或手指呈圆锥状变细或外观呈腊肠样，食管运动功能低下和有多发性肌痛，肺部病变，本病起病方式变化多端，多数以雷诺现象为最早表现，但也有以肌肉疼痛和触痛同时伴有肌无力起病者，还有的病人是以发热，多关节炎为早期主诉，有的病人则以红斑皮损，发热，心肌炎，心律失常，全身淋巴结肿大为早期特征(图1，2)。</p><p>　　系统性红斑狼疮，皮肌炎和系统性硬化症，三者的表现可以同时存在，也可分别在相隔数月或数年出现，有多器官受累的特征。</p><p>　　1.关节表现</p><p>　　93%～96%的患者有关节痛，其中2/3有明显的关节炎，多数病人不出现关节畸形，仅有个别患者呈典型类风湿关节炎改变，出现皮下结节。</p><p>　　2.皮肤表现</p><p>　　以雷诺现象最多见，占84%～87%，而且常为本病的初始或先驱症状，手指肿胀，伴有局部皮肤变紧，增厚者占47%～88%，出现系统性红斑狼疮样红斑，毛细血管扩张，手指萎缩性红斑性斑点，皮肌炎样的眼眶性红斑，散在性非瘢痕性灶性脱发及色素异常(色素减退或增加)。</p><p>　　3.肌肉表现</p><p>　　肌肉疼痛以腰背部，肩胛部，四肢近端最常见，多数病人既有主观疼痛又有触痛，只是表现程度不同，常伴有肌无力，有的病人表现为主观肌痛而无触痛，有时临床上不出现肌痛，但肌肉活检呈炎症性肌病改变，同时血清肌酶升高。</p><p>　　4.消化系统表现</p><p>　　约2/3的患者食管运动功能低下，表现为吞咽干食物时胸骨后有阻塞感或钝痛，卧位时更明显，后期伴发食管炎，吞咽食物时可有不同程度的疼痛感，也可有肠道运动功能低下，表现为腹痛，腹胀与便秘交替出现等，部分患者可有轻度到中度肝，脾大。</p><p>　　5.呼吸系统表现</p><p>　　轻者无呼吸道症状，严重者活动后呼吸困难，出现肺动脉高压，胸膜炎等，查体可闻及湿啰音和干啰音。</p><p>　　6.循环系统表现</p><p>　　心脏受累很少见，多数表现为心包炎，心肌炎，全心炎或瓣膜性心脏病。</p><p>　　7.泌尿系统表现</p><p>　　文献报道肾脏受累少见(0%～10%)，有的虽有损害但其程度也很轻微，然而也有个别患者可死于进行性肾功能衰竭，有的呈持续性或间歇性蛋白尿，镜下血尿，颗粒管型，红细胞管型，如进行肾穿刺活检，则可见弥漫性膜性肾小球肾炎，局灶性肾炎或仅有血管间质细胞增生，镜检为高血压性血管改变，肾小球细胞增生及局限性基膜增厚，伴有明显的血管内膜增生和管腔闭塞。</p><p>　　8.泌尿系统表现</p><p>　　约10%的患者有神经系统症状，常见为三叉神经痛，有时可出现一过性精神失常，多发性周围神经痛，脑梗死，无菌性脑膜炎，抽风等。</p><p>　　本病目前尚无明确和统一的诊断标准，主要依据综合判断，凡临床上遇到多关节炎或关节痛，雷诺现象，无固定部位肌肉疼痛，不明原因的手指肿胀，不同程度的贫血及血沉增快，或病人同时有系统性红斑狼疮，皮肌炎，系统性硬化症三者或其中二者的不典型临床特征，即应考虑到本病的可能，应进行ANA检查，凡滴定度大于1∶160，且呈斑点型，抗RNP抗体滴定度升高，即可确诊。</p><p>　　1987年Sharp对该病提出如下诊断标准：</p><p>　　1.主要标准</p><p>　　(1)肌炎(重度)。</p><p>　　(2)肺部累及①CO弥散功能<70%;</p><p>　　②肺动脉高压;</p><p>　　③肺活检显示增殖性血管损伤。</p><p>　　(3)雷诺现象或食管蠕动功能降低。</p><p>　　(4)手肿胀或手指硬化。</p><p>　　(5)抗ENA抗体滴度≥1∶10000，抗UIRNP抗体阳性，抗Sm抗体阴性。</p><p>　　2.次要标准</p><p>　　(1)脱发。</p><p>　　(2)白细胞减少或小于4×109/L。</p><p>　　(3)贫血血红蛋白女性</p><p>　　(4)胸膜炎。</p><p>　　(5)心包炎。</p><p>　　(6)三叉神经病变。</p><p>　　(7)关节炎。</p><p>　　(8)颊部红斑。</p><p>　　(9)血小板减少<100×109/L。</p><p>　　(10)肌炎(轻度)。</p><p>　　(11)既往有手背肿胀史。</p><p>　　3.确诊</p><p>　　(1)临床4个主要标准。</p><p>　　(2)血清学抗RNP抗体阳性，滴度>1∶4000，除外抗Sm抗体阳性。</p><p>　　4.可能诊断</p><p>　　(1)临床：</p><p>　　①3个主要标准。</p><p>　　②2个主要标准(1，2或3)及2个次要标准。</p><p>　　(2)血清学抗RNP抗体阳性，滴度>1∶1000。</p><p>　　5.可疑诊断</p><p>　　(1)临床：</p><p>　　①3个主要标准。</p><p>　　②2个主要标准。</p><p>　　③1个主要标准或3个次要标准。</p><p>　　(2)血清学抗RNP抗体阳性，滴度≥1∶100。</p>
需做检查：	<p>　　1.血常规及血沉白细胞一般正常或下降，若合并感染，白细胞可升高。红细胞可有轻度或中度下降，血小板也可降低病情活动时血沉增快。</p><p>　　2.尿常规部分患者有少量蛋白尿、红细胞，有时可见管型。</p><p>　　3.生化学检查肌肉受累时常见血清肌酶(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸磷酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶)升高，3/4患者蛋白电泳示γ球蛋白升高。</p><p>　　4.免疫学检查荧光抗核抗体滴定度升高，而且呈斑点型。血清补体水平正常。抗dsDNA抗体12%为阳性。E-玫瑰花结试验及植物血凝素(PHA)试验多数偏低，血凝试验测得可提取的核抗原(ENA)抗体滴定度均很高(1∶1000～1∶100万)，而系统性红斑狼疮滴定度低 (1∶10～1∶l000)。可提取的核抗原(ENA)抗体和抗核糖核蛋白(RNP)抗体滴度升高，对本症的临床诊断有重要意义。皮肤荧光检查可见到免疫球蛋白沉积及斑点型上皮核染色。少数患者类风湿因子、狼疮细胞、Coomb试验阳性。</p><p>　　1.心电图检查多数为窦性心动过速，个别患者呈心肌炎性改变或室性期前收缩、心房纤颤、游走性心律、冠状动脉供血不足等改变。</p><p>　　2.肌电图检查 2/3患者呈不同程度的炎症性肌病改变。</p><p>　　3.X线检查</p><p>　　(1)胸部摄片：两肺呈肺间质性改变，多见于两下肺野，增粗的肺纹理交织成细网状。30%的患者可出现不规则大小的片状阴影，有时可有少量胸腔积液。心脏在病程早期或活动期表现为心包积液或心肌炎，心脏阴影呈普遍性扩大，搏动消失或减弱。</p><p>　　(2)钡餐检查：食管主要改变为蠕动减弱，甚至消失，管腔松弛扩张，钡剂通过缓慢，滞留时间长，以中下段为明显。小肠表现肠管扩张，黏膜皱襞变粗、紊乱及蠕动减慢，钡剂散在，类似小肠吸收不良综合征。</p><p>　　4.肺功能测定 2/3患者表现气体弥散功能下降，约半数患者有限制性通气功能障碍。</p><p>　　5.其他当发现有甲状腺肿大时，要进行甲状腺活组织检查。若活检病理切片见腺泡内胶质减少，腺泡被组织细胞和巨细胞肉芽肿所替代，腺泡间有不同程度的淋巴-细胞、浆细胞浸润和纤维化，则为合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的可靠证据。</p>
疾病预防：	<p>　　1.一级预防</p><p>　　(1)MCTD病因与自身免疫功能失调有关，因此必须加强身体锻炼，具有合理生活规律，保持愉快的心情以提高机体免疫功能。</p><p>　　(2)加强营养，补充维生素。</p><p>　　(3)注意保暖，避免受风寒侵袭。</p><p>　　2.二级预防</p><p>　　(1)早期诊断：MCTD目前无早期诊断标准，主要靠综合诊断。凡临床上遇到多关节炎或关节痛，雷诺现象，无固定部位的肌肉疼痛，不明显的手指肿胀，不同程度的贫血及血沉增快，原因不明的肺弥散功能下降或同时出现系统性红斑狼疮、多发性肌炎、系统性硬化症三者或其中二者的不典型临床特征，即应考虑到本病的可能，进行抗核抗体(ANA)及抗核糖核蛋白抗体(RNP)检查，有利于MCTD的早期诊断。</p><p>　　(2)早期治疗：由于本病有多系统、多器官损害的特点，临床表现、病变程度差异很大，因而治疗方案必须根据每个患者的具体情况而定，强调个体化治疗。</p><p>　　①出现关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少，轻度肾脏损害者可采用中小剂量糖皮质激素治疗。</p><p>　　②轻度的关节炎可用非甾体抗炎药，如布洛芬或萘普生控制。而对有侵蚀性关节炎而无肾累及者，则宜及早应用金制剂或青霉胺。</p><p>　　③皮肤损害可用抗疟药和氯喹治疗。</p><p>　　④雷诺现象应用钙离子拮抗剂如硝苯地平、硫氮革酮可减轻症状及减少发作。</p><p>　　⑤出现重度肌炎者，则需用较大剂量糖皮质激素并需维持较长时间。</p><p>　　⑥MCTD的严重肾脏病变是应用大剂量糖皮质激素的指征，必要时可并用免疫抑制剂如环磷酰胺冲击治疗。</p><p>　　⑦中医辨证论治。</p><p>　　3.三级预防</p><p>　　(1)坚持正规治疗，并避免和减少激素、免疫抑制剂、非甾体药的副作用。</p><p>　　(2)坚持功能锻炼，增强自身免疫功能。</p><p>　　(3)生活应有规律，劳逸适度，症状显著时可适当休息。</p><p>　　(4)注意肢端保暖，避免妊娠、过度劳累及剧烈精神刺激。</p>
并发症：	约1/3的患者有发热，6%～7%的患者伴有舍格伦综合征和慢性淋巴性甲状腺炎。偶见全身淋巴结肿大。结缔组织性疾病可以造成多器官的损伤，如关节炎，可导致关节组织的肿胀以及疼痛，常伴有关键的活动障碍。同时患者可有明显的发热以及细菌性感染的表现，血常规白细胞常常明显增高，严重病例可导致脓毒血症。
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