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`*`疾病内容：	<p>　　血色病(hemochromatosis，HC)又叫遗传性血色病(hereditary hemochromatosis，HHC，HH)，属于常见的慢性铁负荷过多疾病，是常染色体隐性遗传疾病;由于肠道铁吸收的不适当增加，导致过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞中，导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。</p>
疾病鉴别：	<p>　　遗传性血色病的临床表现可误诊为糖尿病，特发性心肌病，风湿性关节炎，退行性关节炎，酒精性肝硬化，甲状腺功能低下等许多其他疾病。提高对此类患者血色病倾向的警惕，并进行SI,血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的筛选试验，鉴别诊断并不困难。本症主要应与其他原因的肝硬化及糖尿病、慢性肾上腺皮质机能不全症、黑变病等鉴别。</p><p>　　1.皮肤色素沉着</p><p>　　(1)肝硬化患者可出现色素沉着、肝源性糖尿病，临床可酷似HC;但肝硬化患者常有肝炎、营养不良、血吸虫病等病史，HC家族史阴性，肝功损害比HC明显，部分病人肝炎病毒免疫学检查可呈阳性，肝穿结果与HC有明显区别。</p><p>　　(2)慢性肾上腺皮质机能不全症常有明显的色素沉着，易与HC混淆，尤其是个别患者可合并糖尿病则更易误诊为本病，但慢性肾上腺皮质机能不全者一般无肝损害，心脏多缩小，肾上腺皮质功能检查显示低下，皮肤活检无铁质沉积现象，故可予鉴别。</p><p>　　(3)黑变病患者常见于中年女性，以面部色素沉着为主，病因不明，可能与日晒、化妆品使用有关，除色素沉着外，无脏器受损、铁质沉积及铁代谢的实验室异常发现。</p><p>　　2.继发性铁负荷过多的疾病相鉴别本病主要应与继发性铁负荷过多的疾病相鉴别。继发性铁负荷过多，铁主要沉积于 Kupffer细胞;但是，严重的铁负荷过多时，原发与继发不易区别。</p><p>　　其鉴别要点：</p><p>　　(1)有原发病如再障、铁粒幼贫血、镰状贫血、肾性贫血等。</p><p>　　(2)有长期反复输血史，每次输血500ml，约含血红蛋白65g/L每100g/L血红蛋白中含铁330mg，即有铁215mg被输入。在重型β地中海贫血或慢性再生障碍性贫血等患者，每年约输注12～50单位的血，也就是说每年约输入铁2.5～11.0g，而正常人每天排铁约1mg，在铁负荷过多者可增加铁排出量约3倍，亦即一个成人每年约可排铁1.1g，以输入量减去排出量，再增加肠道吸收铁量，此量已很可观。这些病例经过3～5年的输血,已大大超过正常成人铁储存最高值1.5g。</p><p>　　(3)1986年Bassett等提出：肝铁指数(hepatic iron index)=µmol铁/g肝干重量÷年龄，对鉴别纯合子与杂合子、酒精性肝病与小量铁浓度随年龄增长而增加的鉴别有一定意义。正常时肝铁指数在1.0 左右，血色病纯合子均大于2.0，杂合子与酒精性肝病均小于1.8，血色病杂合子比酒精性肝病更低(Summers等，1990)。</p><p>　　局部性含铁血黄素沉着症主要发生于肺、肾脏，严重的含铁血黄素沉着可导致缺铁。迟发性皮肤卟啉症(PCT)是一种以卟啉生物合成缺陷为特征的疾患，有时也可伴有实质器官的铁沉积过量，PCT中铁负荷的增高幅度通常不足以引起组织损伤，部分患者则伴有丙型肝炎感染。酒精性肝病可出现组织铁储存增加，并达到HC 中所见到的程度，可以进行C282Y等基因检测相鉴别。</p>
疾病原因：	<p> 自1865年Trousseau首先报道一例血色病后，过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型，并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其频率比正常人明显为多，1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因，也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因，经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。</p><p>　　在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递，而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型，有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。</p><p>　　近年来，由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序，Southern印迹，家系分析等，结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根)，与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变，最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。</p><p>　　在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子中约占80%～90%(在英国约90%，北美为83%)，在非C282Y基因突变中的21%～43%为H63DC282Y/H63D复合，占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有报道S65C占7.8%，后者大多为轻型患者。</p><p>　　</p>
常见症状：	<p>　　1.皮肤色素沉着</p><p>　　90%～100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色，这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥，表面光滑、变薄、弹性差，毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性，但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。</p><p>　　2.继发性糖尿病</p><p>　　见于50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状，中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛 B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因，但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降，故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用，可使外周组织对葡萄糖的利用降低，从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似，但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。</p><p>　　3.肝脏病变</p><p>　　是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现，有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大，其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%～50%病人，放血疗法后，转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压，严重者可发生上消化道出血及肝昏迷，门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%～30%)发生癌变，高于任何类型的肝硬化，常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性，出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。</p><p>　　4.心脏病变</p><p>　　充血性心力衰竭常见，见于约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现，若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大，如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。</p><p>　　5.内分泌腺功能减退</p><p>　　最常见的为性腺功能减退，可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍，严重时可导致侏儒。</p><p>　　6.关节病变</p><p>　　关节病变发生于25%～50%的患者中，通常在50岁以后出现，但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累，随后还可累及腕、髋、踝，膝关节等。关节受累后出现关节炎症状，如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等，但无红肿与畸形。</p><p>　　7.其他临床表现</p><p>　　有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常，没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降，易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。</p>
需做检查：	<p>　　实验室检查</p><p>　　1.外周血多正常晚期合并严重肝硬化可出现贫血、白细胞和血小板减少。</p><p>　　2.血清铁(SI) 早晨空腹血清铁在正常人为60～180μg/dL(11～30μmol/L)，而HHC在180～300μg/d(32～54μmol/L)。血清铁水平的升高还可见于酒精性肝病患者。血清铁对筛查HHC没有转铁蛋白饱和度可靠，但是可以用于检测放血疗法效果。</p><p>　　3.血清铁蛋白 (Ferritin)　血清铁蛋白在正常男性为20～200μg/L(ng/ml)，在正常女性为15～150μg/L(ng/ml)。男性：HHC病人为300～3000μg/L，女性HHC病人为250～3000μg/L。血清铁蛋白升高还可见于炎症感染、恶性肿瘤、甲亢、慢性肝病。血清铁蛋白水平每增加1μg/L反映体内铁储存增加约65mg。</p><p>　　4.转铁蛋白饱和度　转铁蛋白饱和度(未饱和的铁结合力、transferrin saturation)=血清铁/血清总铁结合力×100%，是一项反映铁增加的敏感、特异性指标，早期可发现生化异常。正常人为20%～35%，而 HHC可以达到55%～100%。升高还可见于各种坏死炎症性肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝)、某些肿瘤等。</p><p>　　联合血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测是检测HHC的敏感性和特异性较高的方法。</p><p>　　5.肝脏组织检查可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度，并可用化学方法测定肝铁浓度。这是诊断血色病肯定的诊断方法。用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素应作为肝活检的常规方法。临床上计算肝铁指数有一定实用价值。</p><p>　　肝活检是主要的诊断手段，进行组织学检查明确病变性质;还可以用于肝含铁量的组织化学估测和测定肝铁干重。</p><p>　　肝组织铁含量测定结果显示：HHC的每毫克干燥的肝组织的铁含量通常超过180pmol(正常肝脏应低于120pmol)。通常有症状的HHC病人的肝铁达到10000～30000μg/g(干重)(正常：300～1500μg/g，5～27μmol/g干重)。无并发症HHC，在铁超过20000μg /g可以见到肝硬化和纤维化;HHC与酒精性或病毒性肝病合并存在时，肝硬化和纤维化发生于铁离子浓度较低时;非典型或者年轻病人的早期阶段，肝铁含量小于10000μg/g。</p><p>　　普鲁士蓝染色用来检测铁的含量和分布。Ⅰ级和Ⅱ级普鲁士蓝染色可见于正常肝脏，Ⅲ级普鲁士蓝染色偶然可见于酒精性肝病;没有其他疾病时，Ⅲ和Ⅳ级普鲁士蓝染色见于HHC。</p><p>　　肝脏活检测定铁浓度并计算肝脏铁指数(hepatic iron index，HII)，HII=(μg/g干重)/(56×年龄)，或者(μmol/g干重)/年龄。当检出肝铁沉着和铁含量增高〔(HII> 1.9，普通人通常小于1(1.5)，平均肝铁浓度>50μmol/g)〕时，即可确诊。假阴性罕见，脂肪肝可以有假阴性。</p><p>　　6.骨髓涂片或切片含铁血黄素颗粒增多。尿沉渣中也可见这种颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒，约多数患者见到表皮基底细胞及汗腺中有继发于铁沉积的灰色素。</p><p>　　7.糖耐量试验多异常血糖可以增高。转氨酶常增高，但肝功能也可正常。血浆中黄体生成素，卵泡刺激素和睾酮均减少。</p><p>　　8.基因检测　随着基因检测的出现，HC在无症状个体得到诊断将会非常常见。可以进行的基因检测有C282Y、H63D等，用于基因型临床诊断和一级亲属筛查。</p><p>　　影像学检查</p><p>　　1.X线摄片检查手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。</p><p>　　2.X线摄片胸部检查显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出，可有心脏扩大。</p><p>　　3.约有30%病例有心电图异常，可出现房性或室性心律失常，期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。</p><p>　　4.心脏超声波扫描和心导管检查可证实有限制性心肌病。</p><p>　　5.心脏X线动态摄影术可显示心室收缩振幅减少，是查明心脏受累情况的敏感方法。</p><p>　　6.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查铁负荷过多的病例可显示肝密度增高，组织铁增加，敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36 CT单位。</p><p>　　7.去铁胺试验　肌注螯合剂去铁胺(去铁敏)500～1000mg(或10mg/kg)后，收集24h尿测铁含量。正常人<2mg 24h="">2mg/24h)，HHC>10mg/24h。</p><p>　　此试验简便易行，对诊断有一定帮助，但对有肾功能不良者结果不可靠。在某些情况下，诊断发生困难时，可以此治疗作为诊断性试验。</p>
疾病预防：	<p>　　尚无特效方法，应忌酒及忌食铁量高的食物。此外，应积极治疗原发疾病。对继发性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性欲减退等，应进行相应的对症治疗。饮食清淡富有营养，注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。预防遗传病儿的发生:一就是要做基因检查，二是要注意生育保健，特别是在孕期，应尽量避免接触致畸、致突变的有害因素。</p>
并发症：	<p>　　1.晚期可因食管静脉曲张发生胃肠道出血肝细胞癌的发生率为29%，这一恶性并发症仅出现在有肝硬化的病例中。与其他类肝硬化相比，本病发生肝癌者较多。这种肝癌常为多中心的结节状，而不是单一的大团块状，也没有大量的甲胎蛋白释放至血中。经皮行肝脏穿刺活检时，若为小点状肝癌，其结果可能为阴性。</p><p>　　2.心脏并发症可发生于数天内突然出现心力衰竭及(或)心律失常，因此有心脏受累证据者应作为急症来处理。嗜酒者更增加了发生心脏病的危险。</p><p>　　3.如果出现急性剧烈的腹痛、腹胀和休克常是并发细菌性腹膜炎，在本病是一种严重的致死性并发症。</p><p>　　4.除肝癌外，本病还可并发其他肿瘤以及发生第2肿瘤多为晚期高龄患者。其他肿瘤包括膀胱癌、回肠癌、结肠癌、前列腺癌等。有报道清除多余的铁至少7年后才出现肿瘤。</p><p>　　5.糖尿病、关节病变亦是本病最常见的并发症，在发病过程中出现，应积极的给予早期治疗。</p>
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