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`*`疾病内容：	<p>　　年青的成年发病型糖尿病，缩写为MODY(maturity onset diabetes of the young)。1975年由Fajans和tattersall依据1950年以来系列报道分析，将此型具有发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点的非胰岛素依赖型糖尿病命名为MODY。1985年WHO的分类属非胰岛素依赖型糖尿病的一种亚型。近来随着分子遗传学的进展以及对糖尿病病因和发病机制的深入研究，1997年ADA和1999年WHO糖尿病专家报告，将其归类为特殊型，属单基因突变的胰岛β细胞功能遗传缺陷所致糖尿病。</p>
疾病鉴别：	鉴别诊断方面须除外下列几种情况：　　1.非葡萄糖尿如乳糖尿见于哺乳或孕妇及幼婴。果糖及戊糖尿偶见于进食大量水果后，为非常罕见的先天性疾患。发现糖尿阳性时，应联系临床情况分析判断，不宜立即肯定为糖尿病。鉴别方法有生化及发酵试验等。　　2.非糖尿病性葡萄糖尿　　⑴饥饿性糖尿：当饥饿相当时日后忽进大量糖类食物，胰岛素分泌一时不能适应，可产生糖尿及葡萄糖耐量减低，鉴别时注意分析病情，注意饮食史、进食总量，空腹血糖常正常甚可偏低。　　⑵食后糖尿：糖尿发生于摄食大量糖类食物后，或因吸收太快，血糖浓度升高暂时超过肾糖阈而发生糖尿，但空腹血糖及糖耐量试验正常。　　⑶肾性糖尿：由于肾小管再吸收糖的能力减低，肾糖阈低下，血糖虽正常而有糖尿，见于少数妊娠妇女有暂时性肾糖阈降低时，必须进行产后随访，以资鉴别。肾炎、肾病等也可因肾小管再吸收功能损伤而发生肾性糖尿，应与糖尿病肾小球硬化症鉴别。真正的肾性糖尿如范可尼（Fanconi）综合征为肾小管酶系缺陷，颇罕见。空腹血糖及糖耐量试验完全正常，还可进行肾糖阈测定，肾小管最大葡萄糖吸收率测定等以资鉴别。　　⑷神经性糖尿：见于脑溢血、脑瘤、颅内骨折、窒息、麻醉时，有时血糖呈暂时性过高伴糖尿，可于病情随访中加以鉴别。　　3.继发性糖尿病由胰腺炎、癌、胰大部切除等引起者应结合病史分析考虑。血色病病员有色素沉着，肝脾肿大，糖尿病和铁代谢紊乱佐证，应注意鉴别，但较少见。其他内分泌病均各有特征，鉴别时可结合病情分析一般无困难。应激性高血糖或妊娠糖尿病应予随访而鉴别，一般于应激消失后2周可以恢复，或于分娩后随访中判明。
疾病原因：	<p>　　(一)发病原因</p><p>　　随着生物学、遗传学的进展、现已证实MODY的遗传病因和单基因突变，但实变基因有遗传异质性。最早确立的MODY基因与疾病连锁关系是1991年G.L Bell等在研究RW家系中获得的。他们对该家系5代共360名家系成员进行了长达30年的回顾及追踪研究，首次发现该家族性糖尿病与第20号染色体长臂(20q12-q13.1)上腺苷脱氨酶(adenosine deaminate，ADA)基因附近区域存在紧密连锁关系，因此将与该区域存在连锁关系的糖尿病称为MODY1。进一步研究发现，MODY1是由存在于该区域的转录因子肝细胞核因子-4α(hepatic nuclearfactor-4α，HNF-4α)基因突变引起的。随着分子生物学技术的发展和遗传统计方法的进步，以及人们对MODY高度异质性的认识，越来越多的MODY家系被研究报道及分型，目前至少已发现6种MODY亚型，除MODY1以外还包括MODY2/葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，MODY3/肝细胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动子因子1(insulin promoter factor 1，IPF1)，MODY5/肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY 6/神经源性分化因子1(NeuroDL/BETA2)。另外还有16%～45%的家系具有典型MODY临床表现及遗传特征，但分子遗传学机制尚未明确的，称为MODY-X。各MODY亚型除遗传背景不一样外，临床表型亦各有特点，是一组异质性的慢性高血糖综合征。</p><p></p><p>　　(二)发病机制</p><p>　　6种MODY亚型中，除MODY 2与葡萄糖激酶基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一个限速酶，在胰岛β细胞和肝细胞中催化葡萄糖转变成6-磷酸葡萄糖。胰岛β细胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖浓度的调节，血糖升高可直接增强葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代谢速度加快，进一步促进胰岛素的分泌，故胰岛β细胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之称;肝脏中的葡萄糖激酶受胰岛素调节，进食后血糖升高，胰岛素分泌增多，葡萄糖激酶活性增强，促进肝细胞中糖原的合成，该酶缺陷可以导致餐后血糖升高。研究表明，β细胞葡萄糖激酶活性的轻微下降将提高葡萄糖诱导的胰岛素分泌的感受阈，这是MODY 2发生的主要机制。目前已发现130种以上与MODY 2相关的葡萄糖激酶突变，包括无义突变、错义突变、缺失突变等，这些突变通过改变酶活性及酶与葡萄糖或三磷酸腺苷的结合力，使葡萄糖激酶选择性地对血中葡萄糖浓度的“感受力”下降，胰岛素分泌的快速时相延迟或消失，分泌率下降，从而导致不适当的胰岛素分泌不足，而β细胞对于其他促胰岛素分泌物如精氨酸的刺激反应正常。此外，肝脏葡萄糖激酶的活性降低可导致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度减慢，也是引起高血糖的原因。</p><p>　　另外5种与转录因子变异相关的MODY亚型均以原发性胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵抗为病理生理基础，但具体发病机制目前仍未清楚。这些转录因子主要在肝脏、肾脏、胃肠道及胰腺细胞中表达，彼此之间形成相互调节的网络体系，共同对胚胎期胰腺发育、胰岛β细胞的增殖分化以及与葡萄糖及脂代谢相关基因的表达调控起重要作用。例如HNF-1α主要由3个功能区组成，包括氨基端的二聚化区，羧基端的反式激活区，以及中间的核酸结合区，它主要以同二聚体或与HNF-1β以异二聚体形式与所调节的相应基因片断结合;而HNF-4α是HNF-1α的上游调控因子，由于HNF-4α基因突变所导致的HNF-1α表达下降是导致葡萄糖代谢紊乱的原因之一。关于这些转录因子变异引起糖尿病的机制，基因敲除动物模型及体外实验的结果提供了部分线索，如HNF-1α缺失的小鼠β细胞不能通过糖酵解生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，进而使葡萄糖诱导的三磷酸腺苷生成减少，胰岛素分泌量降低;而功能性HNF-4α缺失的胚胎干细胞，由于受该转录因子调控的基因包括葡萄糖转运子-2、醛缩酶B、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及丙酮酸激酶等的表达缺陷，影响了葡萄糖的转运及酵解过程，结果使胰岛素分泌受损。另外，HNF-4α还调节脂代谢途径中载脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表达，研究发现某些MODY 1突变携带者其血三酰甘油和Apo C Ⅲ浓度明显低于其无突变的非糖尿病家系成员，这可能与HNF-4α突变引起Apo C Ⅲ表达量下降，进而导致脂蛋白脂酶的活性增加和三酰甘油水平降低有关。IPF1对胚胎期胰腺的发育以及成年期胰腺内分泌特异性基因的转录调节起着重要的作用，胚胎期该蛋白的表达缺失，可导致胰腺发育不良，而其杂合子突变则通过下调相关基因的表达，从而影响了胰岛素的分泌。</p><p>　　目前已发现至少120种与MODY 3相关的基因突变，而由HNF-4α变异引起的MODY 1相对少见，至今全球共报道了13个家系，MODY 4～6则更少，各1～2例左右。突变包括移码突变、缺失突变、错义突变、无义突变等，一般认为，错义突变多发生在转录因子的DNA连接区及同源结构区，主要通过降低转录因子与靶基因片断的连接使下游基因表达减少;而无义突变及移码突变较少影响靶基因的连接，主要由于突变的存在，改变了反式激活区的序列，从而使该蛋白的转录功能缺失，另外突变蛋白还可通过显性负效应与野生型蛋白竞争靶基因的连接位点，进而使靶基因表达减少。</p>
常见症状：	<p>　　MODY是一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征，其胰岛素不足程度介于1型及2型糖尿病之间，临床表现又具有两者的某些特点，构成了糖尿病疾病谱的中间过渡类型(表2)。</p><p></p><p>　　MODY的遗传异质性决定其临床表型的异质性特点。一般认为与葡萄糖激酶基因突变有关的MODY 2，因血糖升高而引起的临床表现较轻，不足一半的患者表现为显性糖尿病。该亚型外显率较高而完全，大多数突变携带者在青春期即出现血糖水平的轻度升高，因无症状而未被发现，约50%携带突变的妇女于妊娠期通过葡萄糖耐量筛查试验发现糖尿病，而目前通过家系调查发现的最小MODY 2患者诊断年龄为1周岁。MODY 2病情进展缓慢，许多患者可以长期保持糖耐量减低或轻度空腹高血糖。微血管并发症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病较少见且预后良好，而与大血管并发症相关的危险因素，如高血压、肥胖、血脂紊乱等也较少在MODY 2患者中聚集，故与之相关的心脑血管并发症也较少见。葡萄糖激酶基因突变除引起血糖增高外，还影响胚胎发育从而导致新生儿出生体重过低，这可能是胎儿期胰岛素分泌不足的结果，但这种现象在其他MODY亚型中并不多见。</p><p>　　由肝细胞核因子突变引起的MODY 1及MODY 3临床表现相似，外显率相对较低而不完全，高血糖发生的时间稍晚于MODY 2，60%～70%突变携带者在25岁前被诊断为糖尿病，其余在25～60岁获得诊断，少数不外显的突变携带者终身不发生糖尿病。这两种亚型的高血糖情况较为严重，胰岛素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰岛素的敏感性相对正常，大多数患者体重指数较低，临床症状明显，病情随年龄加重，血糖控制情况常进行性恶化，易并发糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病，半数患者最终需要胰岛素治疗。少数外显率高的患者由于起病年龄小，病情较重且进展快，易被误诊为1型糖尿病。另外由于HNF-1α还在肾脏表达，HNF-1α基因缺陷可通过改变肾远曲小管钠-葡萄糖协同转运子的表达，使肾脏重吸收葡萄糖能力下降，进而降低肾糖阈，这也是MODY 3临床表现的特点之一。</p><p>　　IPF1是胰腺发育及胰岛β细胞内分泌特异性基因表达的重要转录因子，目前仅发现1例因IPF1杂合子突变引起的MODY 4家系，其临床表现并不严格地符合MODY的诊断标准，如平均发病年龄较晚，约为35岁，近几年的研究发现该基因的某些位点突变似乎与晚发的普通2型糖尿病易感性有关。HNF-1β基因突变所致的MODY 5主要在日本家系中被发现，临床上除了具有一般MODY共有的遗传特征外，大多病情较轻，可伴有肾脏先天性病变(如多囊肾)及肾功能不全，这些肾脏改变可早于高血糖的发生，部分晚期患者可能需要胰岛素治疗。与NeuroDL/BETA2突变相关的MODY 6家系仅报道2例，其中一例临床表型与MODY 3类似，而另一例则更接近于普通2型糖尿病，即发病年龄稍晚，体型肥胖且胰岛素分泌功能正常等。</p><p>　　除了上述常见的不同MODY亚型之间总体的临床表型异质性以外，同一种MODY亚型内不同家系，或同一家系的不同成员之间的临床表现也常不一致，如发病年龄的早晚及糖尿病的严重程度等。除考虑突变类型对表型的影响外，环境因素如不同的生活方式及饮食习惯对疾病外显率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突变虽然不足以导致糖尿病的发生，但可对MODY的临床表型起修饰作用，影响了高血糖的严重程度。</p><p>　　MODY1～6各不同类型的临床表现如下：</p><p>　　MODY1特点为：①为转录因子HNF4a基因突变，1991年确认突变基因位于染色体20q;②见于最早报道的美国RW家系，发生频率美国报道占5%，发病年龄较晚(年青人)，诊断最小年龄为9岁;③糖尿病一般较轻(餐后高血糖为主)，但由于B细胞对血糖上升刺激分泌反应障碍，致进行性糖代谢障碍，约30%常需要胰岛素治疗;④伴脂代谢异常和血管并发症。</p><p>　　MODY2特点为：①为葡萄糖激酶基因(GCK)突变，1992年首先在法国MODY家系中确定，突变基因位于染色体7p。②GCK是调控糖代谢的关键酶，在B细胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突变致GCK活性减低，B细胞(异常分泌)对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应降低而发生空腹高血糖。发生频度(UK%)为12.5。③GCK基因突变点不同已超过40种，但临床表现相似。高血糖发生早(儿童期)，有人出生后即可发现，诊断最小年龄为1岁。病情多不严重(血糖一般为6～8mol/L，很少>10mol/L)。病程经过良好，甚至终身无糖尿病症状，且很少有血管并发症，大多不需特殊治疗，约2%用胰岛素治疗。</p><p>　　MODY3特点为：①属转录因子HNF1a基因突变，1996年在法国非GCK MODY家族中确认，突变基因位于染色体12q。②发生率英国报道为65%，为欧洲白人MODY最多见的遗传突变型。③由于改变胰岛素基因表达和影响胰腺胚胎发育，致使B细胞发育不良和功能丧失而发生糖尿病，并使糖尿病逐渐加重。高血糖明显，但不发生酮症，早期饮食调控和口服降糖药即可，随病情加重也需胰岛素治疗。④发生小血管病变者多于MODY2。英国报道发生视网膜病变者占14%。⑤HNF-1α转录因子可改变一些其他基因在不同组织(肝、肾和胰)的表达，可累及胰外器官。1998年Isoma等报道，本病有肾小管回吸收糖功能障碍，肾糖阈降低，故病人早期即有明显多尿、多饮。</p><p>　　MODY4特点为：①系胰同源区(hemodomine)转录因子IPF-1基因突变。该基因是调控胰腺早期发育和β细胞特异性基因，主要导致胰岛素的基因表达障碍。②发病年龄较晚，平均35岁(青年人)，临床表现与MODY1相似。糖尿病较轻，无酮症和其他胰岛素缺乏表现，罕有并发症。③一般用饮食调控和口服降糖药治疗。</p><p>　　MODY5特点为：①系HNF-1β基因突变，突变基因位于染色体12q，也是一种移码基因突变(frame shift mutation)。在胰岛表达和调控胰岛的基因表达。1998年Horikawa等和Nishigori等在日本首先报道。②发病年龄<35岁，发生频率在英国为2.5%。③临床表现高血糖轻重程度不一，治疗酌情施行。④早期或先于糖尿病可发生肾脏改变。</p><p>　　MODY6特点为：由beta A2/NEORODI基因突变所致，该基因突变致使胰岛素分泌损害，发病年龄为青年，发生频率在英国为2%，糖尿病轻重不一，可发生糖尿病并发症(肾病、视网膜病)。</p><p>　　总之，上述6种是迄今为止所报道的MODY遗传变异型，但并不是所有调控胰岛素基因的转录因子突变都能引起MODY，应注意有人突变和MODY无关。临床上，疑诊MODY者可进一步做基因鉴定来确定诊断及分辨与其相关的基因突变类型。</p>
需做检查：	<p>　　依据力创表现选择做以下检查：</p><p>　　1.空腹血糖测定及餐后2小时血糖测定。</p><p>　　2.口服或注射葡萄糖耐量试验。</p><p>　　3.血浆胰岛素测定，血清C肽测定知道糖尿病分型、治疗和预后。</p><p>　　4.肝、肾功能检查。</p><p>　　5.血总胆固醇，三酰甘油测定。</p><p>　　6.尿量定性、定量检查及尿酮体定时检查。</p><p>　　1.腹部B超检查及时了解肝肾及脏器器官质性改变。</p><p>　　2.眼底检查及早发现眼底并发症。</p><p>　　3.葡萄糖激酶活性测定。</p>
疾病预防：	<p>　　对家系中未发病的突变携带者进行早期生活方式的干预以及病情的监测和追踪，可延缓甚或逆转疾病的发生。</p><p>1.合理饮食热量过度摄入、营养过剩、肥胖、缺少运动是发病的重要原因。热量摄入适当，低盐、低糖、低脂、高纤维、维生素充足，是最佳的饮食配伍。</p><p>2.保护眼睛大家可能还不了解如果对眼睛出现一些疾病的话也会导致此病的产生，想要预防糖尿病就要注意尽量的避免佩戴隐形眼镜，建议佩戴有形眼镜，因为戴隐形眼镜会加重干眼症状，也会影响糖尿病患者控制血糖，并发感染或出现糖尿病性眼部的危险性。</p>
并发症：	<p>　　1.微血管并发症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病较少见且预后良好，而与大血管并发症相关的危险因素，如高血压、肥胖、血脂紊乱等也较少在MODY 2患者中聚集，故与之相关的心脑血管并发症也较少见。葡萄糖激酶基因突变除引起血糖增高外，还影响胚胎发育从而导致新生儿出生体重过低，这可能是胎儿期胰岛素分泌不足的结果，但这种现象在其他MODY亚型中并不多见。</p><p>　　2.MODY1及MODY3 病性随年龄加重，易出现糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。</p>
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