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`*`疾病内容：	<p>　　巨幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所引起的一种贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。</p>
疾病鉴别：	<p>　　1、全血细胞减少性疾病;</p><p>　　2、急性红白血病(红血病期);</p><p>　　3、骨髓增生异常综合症;</p><p>　　4、无巨幼细胞改变的大细胞性贫血：如部分甲低、刚脏疾病、酒精中毒等。</p>
疾病原因：	<p>　　巨幼细胞贫血的发病原因主要是由于叶酸或(及)维生素B12缺乏。</p><p>　　1.叶酸缺乏的病因</p><p>　　(1)摄入不足叶酸每天的需要量为200-400µg。人体内叶酸的储存量仅够4个月之需。食物中缺少新鲜蔬菜、过度烹煮或腌制均可使叶酸丢失。乙醇可干扰叶酸的代谢，酗酒者常会有叶酸缺乏小肠(特别是空肠段)炎症、肿瘤、手术切除及热带性口炎性腹泻均可导致叶酸的吸收不足。</p><p>　　(2)需要增加妊娠期妇女每天叶酸的需要量为400-600µg生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及长期慢性肾功能衰竭用血液透析治疗的患者，叶酸的需要都会增加，如补充不足就可发生叶酸缺乏。</p><p>　　(3)药物的影响如甲氨蝶呤氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的作用影响四氢叶酸的生成。苯妥英钠苯巴比妥对叶酸的影响机制不明，可能是增加叶酸的分解或抑制DNA合成。约67%口服柳氮磺胺吡啶的患者叶酸在肠内的吸收受抑制。</p><p>　　(4)其他先天性缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶患者，常在10岁左右才被诊断有些加强护理病房(ICU)的患者常可出现急性叶酸缺乏。</p><p>　　2.维生素B12缺乏的病因</p><p>　　(1)摄入减少人体内维生素B12的储存量约为2-5mg每天的需要量仅为0.5-1µg正常时，每天有5-10µg的维生素B12随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够地帮助重吸收胆汁中的维生素B12。故素食者一般约需10～15年才会发展为维生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌减少，常会有维生素B12缺乏由于有胆汁中的维生素B12的再吸收(肠肝循环)，这类患者也和素食者一样，需经过10-15年才出现维生素B12缺乏的临床表现。故一般由于膳食中维生素B12摄入不足而致巨幼细胞贫血者较为少见。</p><p>　　(2)内因子缺乏主要见于萎缩性胃炎、全胃切除术后和恶性贫血患者。发生恶性贫血的机制目前还不清楚。患者常有特发的胃黏膜完全萎缩和内因子的抗体存在，故有人认为恶性贫血属免疫性疾患。这类患者由于缺乏内因子，食物中维生素B12的吸收和胆汁中维生素B12的重吸收均有障碍。</p><p>　　(3)严重的胰腺外分泌不足的患者容易导致维生素B12的吸收不良：这是因为在空肠内维生素B12-R蛋白复合体需经胰蛋白酶降解，维生素B12才能释放出来，与内因子相结合。这类患者一般在3～5年后会出现维生素B12缺乏的临床表现。由于慢性胰腺炎患者通常会及时补充胰蛋白酶，故在临床上合并维生素B12缺乏的并不多见。</p><p>　　(4)小肠内存在异常高浓度的细菌和寄生虫也可影响维生素B12的吸收：因为这些有机物可大量摄取和截留维生素B12。小肠憩室或手术后的盲端襻中常会有细菌滋生以及肠内产生的鱼绦虫，都会与人体竞争维生素B12，从而引起维生素B12缺乏</p><p>　　(5)先天性转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接触氧化亚氮(麻醉剂) 等也可影响维生素B12的血浆转运和细胞内的利用，亦可造成维生素B12缺乏。</p>
常见症状：	<p>　　1.一般临床表现</p><p>　　(1)贫血贫血起病隐匿，特别是维生素B12缺乏者常需数月。而叶酸由于体内储存量少，可较快出现缺乏。某些接触氧化亚氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠妇女可在短期内出现缺乏，临床上一般表现为中度至重度贫血，除贫血的症状如乏力、头晕、活动后气短心悸外，严重贫血者可有轻度黄疸可同时有白细胞和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向</p><p>　　(2)胃肠道症状胃肠道症状表现为反复发作的舌炎，舌面光滑乳突及味觉消失食欲不振腹胀、腹泻及便秘偶见。</p><p>　　(3)神经系统症状维生素B12缺乏特别是恶性贫血的患者常有神经系统症状，主要是由于脊髓后、侧索和周围神经受损所致。表现为乏力手足对称性麻木感觉障碍、下肢步态不稳、行走困难。小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常、无欲、抑郁、嗜睡或精神错乱。部分巨幼细胞贫血患者的神经系统症状可发生于贫血之前。</p><p>　　上述三组症状在巨幼细胞贫血患者中可同时存在也可单独发生同时存在时其严重程度也可不一致。</p><p>　　2.特殊类型临床表现</p><p>　　(1)热带口炎性腹泻(热带营养性巨幼细胞贫血) 本病病因不清楚。多见于印度东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低、用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。</p><p>　　(2)乳清酸尿症乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外尚有智力低下及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。</p><p>　　(3)恶性贫血恶性贫血是由于胃黏膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血发病机制尚不清楚似与种族和遗传有关。</p>
需做检查：	<p>　　1、血象</p><p>　　贫血为大细胞正色型，血片中红细胞大小不匀，异形均很明显，而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到cabot坏及howell-jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多，5叶以上>5%，最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老，而是胞核分裂异常或染色质的异常，偶见巨幼红细胞及幼粒细胞，说明可能在肝、脾有髓外造血。为大细胞正色素性贫血(MCV>100fl)，血象往往呈现全血细胞减少。中性粒细胞及血小板均可减少，但比贫血的程度为轻。血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞，中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶。偶可见到巨大血小板。网织红细胞计数正常或轻度增高。</p><p>　　2、骨髓象</p><p>　　骨髓细胞特别是红系增生显著，粒：红比率降低，红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大，核染色质呈细颗粒状，疏松分散，形成一种特殊的间隙，胞浆之发育比胞核成熟，形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24-96小时内完全消失，粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变，出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞，巨型和分叶过多的巨核细胞，骨髓铁增多，但于适当治疗后可减少。</p><p>　　3、胃液分析</p><p>　　胃液分泌量减少，游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现，恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。</p><p>　　4、生化检查</p><p>　　(1)血清叶酸和维生素B12水平测定：目前二者均可用微生物法或放射免疫法测定。血清叶酸的正常范围约为5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)，血清维生素B12 的正常范围为150～666pmol/L(200～900pg/ml)。由于部分正常人中可有血清维生素B12低于150pmol/L(200pg /ml);又因为这两类维生素的作用均在细胞内，而不是在血浆中，故此项测定仅可作为初筛试验。单纯的血清叶酸或维生素B12测定不能确定叶酸或维生素 B12缺乏的诊断。</p><p>　　(2)红细胞叶酸测定：可用微生物法或放射免疫法测定。正常范围是 317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)。红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响，能较准确地反映体内叶酸的储备量。小于 227nmol/L(100ng/ml)时表示有叶酸缺乏。</p><p>　　(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：用以诊断及鉴别叶酸缺乏或维生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值为5～16μmol/L)水平在叶酸缺乏及维生素B12缺乏时均升高，可达50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L。</p><p>　　(4)血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/l(3ng/ml)，血清维生素b12低于74pmol/l(100pg/ml)。</p><p>　　5、亚胺甲基谷氨酸(formiminoglutamic acid figlu)</p><p>　　排泄试验，当叶酸缺乏时，figlu排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15-20克，以后测尿中的figlu，正常人为9mg/24小时尿，如尿中 figlu增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物figlu由尿中排出。</p><p>　　6、放射性维生素b12吸收试验(schilling试验)</p><p>　　第一部分，受试者口服放射性钴(57co或co)标记的维生素b122微克，同时肌肉注射维生素b121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用。维生素b12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5-40%，维生素b12吸收有缺陷者，如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼红细胞贫血，尿的放射作用不到5%，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素b12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。</p><p>　　7、脱氧尿嘧啶核苷抑制试验(deoxyuridine suppression test) 方法是取患者的骨髓细胞(或PHA激活的淋巴细胞)加入脱氧尿嘧啶核苷(du)孵育后，再加入3H标记的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)。一定时间后，测定掺入细胞核中DNA的3H-TdR量。当叶酸或(及)维生素B12缺乏时，du利用减少，3H-TdR的掺入量较正常人(<10>20%)。还可加入叶酸或维生素B12以纠正。3H-TdR的掺入来判断患者是缺乏叶酸抑或维生素B12。此试验较为敏感，可在血清甲基丙二酸及高半胱氨酸水平升高之前的早期阶段出现异常。</p><p>　　8、内因子抗体测定在恶性贫血患者的血清中内因子阻断抗体(Ⅰ型抗体)的检出率在50%以上，故内因子阻断抗体测定为恶性贫血的筛选方法之一。如阳性，应做维生素B12吸收试验。</p>
疾病预防：	<p>　　加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养。在营养性巨幼细胞贫血高发区应积极宣传改进食谱。对慢性溶血性贫血或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗，全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B12一次。加强营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯。不酗酒。血液透析，胃肠手术患者加强营养，补充叶酸、维生素B12。</p><p>　　服用影响叶酸、维生素B12吸收利用的药物时应及时补充叶酸、维生素B12。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食。孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸。</p>
并发症：	<p>　　1.心力衰竭严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。为恶性贫血患者死亡的主要原因之一。严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。另一方面，心肌能量来源的激活需要借助维生素B12的作用，如果维生素B12缺乏，则能影响ATP的激活，而加重心肌的障碍，促使心力衰竭的发生。因此，对严重的巨幼细胞贫血患者在治疗开始时，应注意有无心血管疾病，以便采取必要的措施，防止意外事故的发生。</p><p>　　2.出血血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少见。以前脑出血也是恶性贫血死亡的原因之一。有时可发生眼底出血。</p><p>　　3.痛风严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。</p><p>　　4.精神异常严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者，如兴奋不安，忧郁寡言以及梦游等。这可能与维生素B12缺乏有关。</p><p>　　5.溶血部分病人可在发病过程中出现溶血(可能与巨大红细胞变形运动障碍有关)，加重贫血。</p> <p></p>
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