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`*`疾病内容：	<p>　　小儿苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3―6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。</p>
疾病鉴别：	经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。　　经典PKU与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下：　　1.经典PKU(classical PKU) 如上所述。　　2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA为0.244～1.22mmol/L。　　3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia) 见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。　　4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。　　5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸。本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状。DHPR酶基因位于4p15.3。　　6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。
疾病原因：	(一)发病原因　　本病属常染色体隐性遗传性疾病，系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。　　(二)发病机制　　苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。　　PKU是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失，Phe在肝脏中代谢紊乱所致。PKU患者苯丙氨酸羟化酶缺乏，酪氨酸及正常代谢产物减少，血Phe含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。Phe增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。　　PKU的遗传特点是：①患儿父母都是致病基因携带者(杂合子);②患儿?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>痈改父鞯玫揭桓鲋虏』?颍?谴亢献?③患儿母亲每次生育有1/4可能为PKU患儿;④近亲结婚的子女发病率较一般人群为高。　　人类PAH基因位于第12号染色体上(12q22～12q24.1)，PAH基因全长约90kb，有13个外显子和12个内含子，外显子长度在57～892bp之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。内含子长度为1～23kb不等。随着分子生物学技术的发展，北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA序列分析等技术对PKU病人进行基因分析，在中国人群中发现了30种以上基因突变(表1)，发现外显子7和12的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体，这些基因突变分别导致氨基酸置换、翻译提早终止、mPNA剪切异常、阅读框架移位等。
常见症状：	患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。　　随着年龄增长，患儿智力落后越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3患儿有轻微的神经系统体征，如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常，异常表现以癫痫样放电为主，经治疗后血Phe浓度下降，脑电图亦明显改善。PKU患者除了影响智能发育外，可出现一些行为、性格的异常，如忧郁、多动、自卑、孤僻等。　　根据不同的临床类型，PKU可分为：　　1.经典型PKU(classical PKU) 病儿有典型的临床表现，有程度不等的智能低下，60%属重度低下(IQ低于50)。约1/4病儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色浅淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。血Phe浓度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3??和DNPH试验强阳性。　　2.中度型PKU(moderate PKU) 临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。　　3.轻型PKU(mild PKU) 临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。　　4.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏。两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。　　BH4缺乏症又称非经典型PKU或恶性PKU，由于PAH辅助因子BH4缺乏所致。患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU的10%左右，因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT和MRI检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏时所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，N/B增高，B%
需做检查：	1.新生儿筛查新生儿期的PKU患儿无任何临床表现，生后3个月后才渐渐出现PKU的表现。随着预防医学科学的发展，苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规。新生儿筛查即是通过测定血苯丙氨酸，在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时得以早期诊断、早期治疗，避免智能落后的发生。 2.尿三氯化铁(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼试验(DNPH) 　　(1)三氯化铁(FeCl3)试验：在新鲜尿液5ml加入0.5ml的FeCl3，尿呈绿色为阳性。　　(2)2,4-二硝基苯肼试验：在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈黄色荧光反应为阳性。　　这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症，胱氨酸血症，故并非为PKU特异性试验，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。新生儿PKU因苯丙氨酸代谢旁路尚未健全，患者尿液测定为阴性，该方法不能用于新生儿筛查。　　3.血苯丙氨酸测定有两种方法：　　(1)Guthrie细菌抑制法：正常浓度1200μmol/L。　　(2)苯丙氨酸荧光定量法：正常值同细菌抑制法。　　4.苯丙氨酸负荷试验对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度，1200μmol/L诊断为PKU，600μmol/L情况下，直接给予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服后2，4，6，8，24h分别取血作Phe测定。对于血Phe浓度
疾病预防：	小儿苯丙酮尿症应该如何预防？　　避免亲缘结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下，对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产，对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
并发症：	患者可能有神经症状和身体上的某些特征举动，如节律性摇晃动作、震颤、腱反射活跃、肌张力增高，重症患者可伴脑性瘫痪，有部分患者婴儿期可合并癫痫发作，多表现为婴儿痉挛症。癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式。　　智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。约80%有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等，绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。　　有部分患者会合并湿疹等皮肤体征。
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