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`*`疾病内容：	<p>　　广泛流行于世界许多国家，高发地区为地中海地区，亚洲，中南美洲等。全世界每年新发病例约500000。新中国成立前本病流行严重，新中国成立后成立了专门防治机构，发病率已明显减少，但自1994年以来，我国人畜布氏菌病又有回升，很多已经基本控制的地区又有新的人畜布氏菌病流行，如山东省滨州地区，河北省磁县以及山西省，辽宁省等。产生疫情回升的主要原因是“不经检疫家畜的自由贸易，交换和流动”。此外，放松对乳及肉等畜产品的监督、管理、消毒，家畜不能及时、广泛免疫，以及防治队伍涣散，对布氏菌病防治松懈麻痹等都是重要原因。因此，我们必须加强对布氏菌病的防治以期达到在全国范围内长期基本控制的目标。</p>
疾病鉴别：	本病急性期应与血白细胞不高的较长期发热性疾病进行鉴别，特别是同时有多汗、关节疼痛、肝脾重大者，如伤寒、结核、类风湿关节炎、淋巴瘤、胶原病等，必要时可行骨髓穿刺检查与血液病相鉴别。慢性期则需与慢性骨关节病，神经官能症，慢性疲劳综合征等进行鉴别。
疾病原因：	<p>　　(一)发病原因</p><p>　　布鲁菌属(Brucella)为不活动、微小、革兰阴性的多形性球杆菌，无荚膜、鞭毛、芽孢及天然质粒。根据1985年布鲁菌专门委员会的方案，布鲁菌可分为六个生物种19个生物型，即羊种(马耳他布鲁菌，Br.melitensis)(生物型1～3)、牛种(流产布鲁菌，Br.abortus)(生物型1～7，9)、猪种(Br.suis)(生物型1～5)，以及绵羊附睾种(Br.ovis)、沙林鼠种(Br.neotomae)、犬种(Br.canis)(各一个生物型)。本菌生物型较多的原因，可能是由于同一种可在不同种类宿主体内繁殖，从而发生遗传变异较多的缘故。例如，某一混放牧区内，从羊体内曾分离出牛1，牛3，牛7，和牛9。从猪体内曾分离出牛1和牛6等。本菌分型对临床和流行病学均有重要意义。从临床看，六个种中以羊、牛、猪三种的意义最大，其余三种仅犬种偶感染人。前三种中，又以羊种的致病力最强，感染后症状较重，可引起暴发流行;牛种的致病力最弱，感染后症状较轻，甚至无症状，常呈散发。各菌株的致病力也不相同，羊种、猪种的强毒株的致病力强，而其弱毒株和牛种的各种毒株的致病力均弱。从流行病学看，分型更有重要意义。如传染源的追踪，流行病学调查等。我国主要为羊种流行，其次为牛种，猪种仅存在于少数地区。近年发现，我国很多地区犬中有犬种感染，其感染率可达7.5%，人群感染率也较高，尚需进一步证实。本菌生长对营养要求较高。但即使在良好培养条件下生长仍较缓慢，因此培养至少4周仍无菌生长才能判定为阴性。本菌为需氧菌，但猪种生长时，特别是初代培养时需5%～10%的二氧化碳。本菌致病毒力因子的物质基础是LPS、外膜蛋白(OMP)和某些毒力相关因子(如过氧化氢酶、尿素酶、Cu/Zn超氧歧化酶等)。现已证明S型菌毒力明显高于R型菌，是因R型菌细胞壁中缺少S型菌的LPS，S型菌抗机体吞噬细胞能力强于R型菌有关。布鲁菌在自然环境中生命力较强，故可通过多种途径传播。在病畜的分泌物、排泄物及在畜的脏器中能生存4个月左右，在牛奶中可存活18个月，皮毛上可存活4个月。但对常用的物理化学消毒法均较敏感，湿热60℃ 10～20min或日光下暴晒10～20min或3%含氯石灰澄清液数分钟均可杀死。本菌各种之间有共同抗原，故一种有效菌苗对各种均有预防作用。在抗生素等的作用下本菌可变成L型，此型可在体内长期存在并可逆转为普通型，这可能和复发有关。</p><p>　　(二)发病机制</p><p>　　研究很多，但迄今尚未完全阐明。一般认为，布鲁菌经皮肤黏膜侵入人体后，主要经淋巴管侵入局部淋巴结生长繁殖并被巨噬细胞吞噬，如在该处未被消灭则形成感染灶，经大量生长繁殖后冲破淋巴结屏障而进入血液循环，在血循环中布鲁菌继续生长、繁殖、死亡、释放内毒素，遂产生菌血症，毒血症。内毒素在急性期症状的发生中起重要作用，1mg内毒素可使体温上升至40.5℃并引起严重的全身症状。此时如人体的免疫功能正常，可通过T细胞、巨噬细胞和特异性抗体的联合作用将细菌清除而痊愈。如果特异性免疫功能不能将细菌清除，则细菌可随血液，特别是巨噬细胞进入各器官组织形成感染灶或迁徙性病灶。病灶中的细菌又可多次进入血液循环而形成复发和各种变态反应性表现。至慢性期，则细菌主要局限于各器官组织，形成局部病变。也可能细菌已被清除，而由变态反应引起局部病变。布鲁菌主要寄生于细胞内，抗菌药物不易进入而发挥作用，这可能是难以根治的原因之一。本病的病理变化极为广泛，几乎所有器官组织均可被侵犯。其中以单核吞噬细胞系统最为常见。在急性期常有弥漫性细胞增生，慢性期则可出现由上皮细胞、巨噬细胞、浆细胞及淋巴细胞组成的肉芽肿。这种肉芽肿和人类结节病的病变类似，无干酪样坏死，乃本病的典型病变。其余如心血管系统、运动系统、生殖系统、神经系统等均常有轻重不等的病变。</p>
常见症状：	本病的临床表现非常复杂，因此分型困难。根据1977年我国北方防治地方病领导小组办公室颁发的“人布氏菌病的诊断和治疗效果判定试行标准”，临床分型为急性期、慢性期活动型及慢性期相对稳定型。潜伏期7～60天，平均2周，少数患者可达数月至1年以上。 <p>　　1.急性期病多缓起，主要症状为发热、多汗、关节痛、睾丸肿痛等。发热多为低热和不规则热，5%～20%出现典型的波浪形，其特点为：发热2～3周后，间歇数天至2周，发热再起，反复多次。发热时中毒症状不明显，有时退热后症状反比发热时为重，故又曾称本病为波状热(undulant fever)。多汗亦为本病突出的症状之一，常于夜间或凌晨热退时大汗淋漓。关节痛常较剧烈，与风湿热类似，呈游走性，主要累及大关节。睾丸肿痛最具特征性，约占男性患者的20%～40%，乃睾丸炎及附睾炎所致，多为单侧。肝脾肿大也很常见。其他尚可有头痛、神经痛、淋巴结肿大，皮疹等。</p><p>　　2.慢性期病程超过一年，称为慢性期。可由急性期发展而来，也可无急性期病史直接表现为慢性。凡慢性炎症表现明显者：低热，症状、体征反复出现或加重者为活动型。凡无慢性炎症表现者：体温正常、症状体征或功能障碍较固定。仅于气候变化、劳累过度时才加重者，为相对稳定型。本期表现更是多种多样，基本上可分两类：一是全身性非特异性症状，类似神经官能症和慢性疲劳综合征;另一类是器质性损害，其中以骨骼-肌肉系统最为常见，如大关节损害、肌腱挛缩等，神经系统病变也较常见，如周围神经炎、脑膜炎等。泌尿生殖系统病变也可见到，如睾丸炎、附睾炎、卵巢炎等。</p><p>　　在流行地区有与病畜接触史，不明原因发热、头痛及淋巴结、脾、肝肿大者，应怀疑本病，流行病学资料对协助诊断本病有重要意义，如经详细调查，确无感染本病可能者，则基本可排除本病。反之，如确有受染本病的可能，而临床上出现反复发作的发热、显著多汗、关节痛、睾丸肿痛时，潜伏期也符合，则诊断基本可以成立。血、骨髓、尿、脑脊液、脓液等培养阳性乃确诊本病的主要依据，应多次送检。有条件时也可应用PCR检测。检测特异性抗体的血清凝集试验也有较大的诊断价值，特别是病程中效价有4倍以上升高者意义更大。酶联免疫吸附试验(ELISA)更灵敏，血清效价比试管凝集试验可高100倍，特异性也较好，值得广泛采用。补体结合试验及抗人球蛋白试验(Coombs试验)因操作较复杂，故仅用于凝集反应和ELISA试验阴性的病例，特别是慢性病例。皮内试验对现症患者诊断的意义不大，但如皮试阴性则有助于排除本病。</p>
需做检查：	1.外周血象白细胞计数正常或偏低。淋巴细胞相对或绝对增加。有时可出现少数异型淋巴细胞。血沉在急性期增速，慢性期则正常或偏高，持续增速提示有活动性。　　2.病原体分离可从血液，骨髓，脑脊液，尿液，脓液等进行分离。牛型布鲁菌初分离时不易生长，需有适当的二氧化碳环境。因布鲁菌生长较慢，故各种培养需经孵育2～4周后仍无细菌生长，才能判为阴性。但有人报告，如采用BACTEC9240血培养系统，则93%(90/97)可在5天内或97.6%(41/42)可在2～6天内检出。最近的报告也证实了这一点：血培养均可在7天内，骨髓培养均在4天内获得阳性结果。一般认为血培养阳性率急性期高，慢性期低。骨髓培养的阳性率较血培养高。必要时可将标本接种豚鼠以分离布鲁菌。有人建议，先将标本，特别是慢性布氏菌病的血液注入鸡蛋的卵黄中，37℃培养5天后，再将卵黄液转种到琼脂斜面上，37℃ 2～3天后观察，认为可提高阳性率。　　3.免疫学检查　　(1)血清凝集试验：方法很多，常用者有试管法和平板法。前者较灵敏，操作也较简单，特异性也较好，故一般实验室常用;后者操作更简单，灵敏性也高，但可有假阳性，故适用于筛查。平板法也有很多种，其中以虎红缓冲液玻片凝集试验(RBPT)效果最佳。凝集试验于病程第1周即可出现，第2～3周常呈强阳性。试管法1∶100以上有意义。病程中效价有4倍以上升高者意义更大。但接种过霍乱菌苗、兔热病菌苗，布鲁菌菌苗或做过布鲁菌素皮内试验者均可使凝集效价增高，应当注意。另外凝集反应可有前带现象(低稀释度时阴性，而高稀释度时反阳性)故稀释度至少应在1∶100以上。发生前带现象的原因，有人认为是由于存在IgA抗体，有人认为与：IgA，IgG，IgM的比例有关，当以IgA抗体为主时就可出现前带现象。凝集反应在急性期时阳性率很高，可达80%～90%，慢性期则较低，仅30%左右。　　(2)酶联免疫吸附试验(ELISA)：1∶320为阳性。灵敏性比凝集实验还高，特异性也很好。且可分别测定IgM，IgG，IgA抗体。其中IgM抗体出现较早，约于感染后1个月达高峰，然后开始下降。IgG抗体产生较晚，至6个月达高峰，10个月后开始下降。IgA抗体的消长规律与IgG相似，且不易被巯基化合物破坏。分别测定不同抗体有助于复发的判断，复发时IgG抗体重新升高，而IgM，IgA抗体常继续下降。本法还可分别测定抗胞质(CP)抗体及抗LSP抗体。前者特异性较好，但出现较晚，且早期抗菌治疗可影响其出现，后者出现较早，且不受抗菌药物的影响，但特异性稍差，故如两者同时检测，效果最好。　　(3)补体结合试验：1∶16为阳性。急性期及慢性期的阳性率均较高，特异性也很强，但阳性出现时间较晚，病程第3周才开始阳性，且操作较为复杂，故仅用于诊断困难者，特别是慢性患者。　　(4)抗入球蛋白试验：1∶160( )为阳性。用于测定不完全抗体。阳性出现较晚，消失也较慢。比凝集试验及补体结合试验更灵敏，急性期及慢性期阳性率均较高，特异性也较强。但操作较复杂，故仅用于诊断困难的病例，特别是慢性患者。　　(5)其他血清学试验：被动血凝试验，琼脂扩散试验，间接免疫荧光试验，免疫电泳以及斑点免疫法(应用银标记的布菌特异性抗原)等均可应用。有人应用2-巯基乙醇试验来鉴别自然感染和菌苗免疫，但尚待研究。　　(6)皮内试验为迟发性超敏反应。发病后2～3周开始出现阳性，痊愈后仍能持续数年至20年，故阳性时不能鉴别是现症患者还是既往感染，一般仅用于流行病学调查。但阴性时则不支持本病的诊断。　　4.分子生物学检查近年来有人应用能扩增编码Mr为31×103布鲁菌抗原的223bp基因片段的引物进行PCR法以诊断布病。认为特异性与灵敏性均很好。除Ochrobactrum spp外，其他在血清学和种系发生学(phylogenesis)与布鲁菌有关的其他微生物均阴性。有人对31例布氏菌病患者及45例健康人进行此种检测，结果特异性100%，阳性率97%，而且发现血清的阳性率高于全血。最近又有人应用套式(nest)PCR，认为可检测到30个细菌，且无交叉反应。　　组织病理可在网状内皮系统如淋巴结、脾、肝产生上皮样细胞肉芽肿。皮损的组织学变化常无特异性，血管周围有强烈炎症反应，血管内皮明显增生，肉芽肿形成。
疾病预防：	1.传染源目前已知有60 多种家畜、家禽和野生动物是布鲁菌的宿主，与人类有关的主要是羊、牛和猪，其次是犬。各国的主要传染源不同，国内以羊(绵羊、山羊)为主，其次为牛，猪仅在个别地区有意义。应当注意的是各种布鲁菌在各种动物之间可有转移现象，其中以羊种菌转移到牛的意义最大，这不仅是因为羊种菌对人有较高的致病性，而且因为牛奶及其制品比羊奶及其制品应用更广，因此对人的危险性更大。其他动物，如鹿、马、骆驼、狗、猫等也可罹患本病，但除在特定条件下，一般作为传染源的意义较小。患者也可从粪、尿、乳中排菌，也有人传人的报告(夫妻间)，但作为传染源的意义更小。许多野生动物，如野牛、野兔、野鹿，以及黑线姬鼠等啮齿动物也可感染本菌，且在自然界独立循环流行，但只有在特定条件下，如狩猎才有可能传染给人。　　2.传播途径病畜常会流产或死胎，这种畜胎、羊水、胎盘及产后阴道分泌物中均含有大量的布菌，如接羔和处理流产时缺乏防护措施则极易受染，这些含菌物质以及病畜的尿、粪中的布鲁菌也可污染皮毛、土壤、水源等而间接感染人、畜。病畜的肌肉、内脏及乳汁中也均含有很多病菌，如屠宰或处理尸体时防护不好或食用未经消毒的乳类制品(生乳、乳酪、酸乳等)也可受染。蝇和蟑螂虽可机械带菌，但在传播上意义不大。布鲁菌进入人体的途径：①经受损皮肤(外伤、擦伤等);②经黏膜，如含菌液体溅入眼结膜或经性器官黏膜等;③呼吸道，如吸入含菌的气溶胶等;④消化道，如食用未经彻底灭菌的含菌奶类、食物等，流行区患者常为多种形式受染。　　3.易感人群人群普遍易感。病后可获较强免疫力，不同种布鲁菌之间有交叉免疫，再次感染者很少，疫区居民可因隐性感染而获免疫。　　4.流行特征本病感染率的高低主要取决于与病畜接触机会的多少。因此以牧区最高，半农半牧区次之，农业区又次之，城市最低;职业以兽医、畜牧工作者、屠宰工人为多;年龄以青壮年为多;性别以男性为多;季节以春末夏初(在家畜流产高峰后1～2 个月)为多。但近年来随着社会和经济的发展，这些特征也在不断地发生变化。
并发症：	1.血液系统贫血，白细胞减少，血小板减少比较常见，严重的全血减少主要由细胞吞噬作用(cytophagocytosis)引起，骨髓中的肉芽肿也可能起一定作用。血小板减少性紫癜的发生率约1%～4%，有时非常严重且持续时间很长而需要皮质激素或切脾治疗。　　2.眼睛葡萄膜炎、视神经炎、视神经盘水肿及角膜损害均有报告，免疫复合物可能是葡萄膜炎的病因，多见于慢性布氏菌病。　　3.神经系统发生率约3%～5%。可见脑膜炎、脑膜脑炎、脊髓炎、多发性神经根性神经病(polyradiculoneuropathy)等。脑膜炎时脑脊液的变化类似结核性脑膜炎：脑脊液中淋巴细胞增多，蛋白质增多，葡萄糖轻度减少;细菌培养及抗体检测均可阳性。　　4.心血管系统主要为心内膜炎，主要侵犯主动膜瓣。50%的患者为主动膜瓣原来就有病者，病死率较高。此外，偶可见心肌炎、心包炎、主动脉炎等。妊娠妇女罹患布病会不会妊娠的自然终止，还有不同意见。但多数认为，如不进行抗菌治疗，则是会引起的。流产，早产，死产均可发生。此外，肝脓肿、脾脓肿、肺炎、肾小球肾炎、胸膜炎等均有人报告。胸腔积液的改变类似结核性胸膜炎，包括腺苷脱氨酶(ADA)的升高。
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