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　　绝经是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　生理性绝经是卵巢功能自然衰退的结果，意味着卵巢生殖功能终止，妇女卵巢普遍在生命历程的中期阶段开始衰老，生殖力终止明显早于人类特有的一个明显生物学特征。

　　1.绝经的年龄

　　绝经年龄反映卵巢的生殖寿命，细胞衰老是绝经的结果，影响绝经年龄的因素有遗传，营养，胖瘦，居住地区的海拔高度，嗜烟等。

　　2.遗传因素对绝经妇女的影响

　　人体的DNA序列及其变异，反映了人类的进化过程，研究不同人群和不同个体的DNA序列变异(即多态性，polymorphisms)，有助于了解人类的生理变化，疾病的发生发展，以及对药物治疗的反应。

　　携带人体遗传信息的DNA由四个不同的碱基组合而成，人类基因组约有33亿个碱基对，目前已基本测出了它们的排列顺序，不同人基因组中碱基的排列顺序绝大多数一致，但也存在极小差异，主要体现在DNA个别位置上碱基排列有所不同，这种遗传性变异被称作单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，见图1，人类基因组中约有1000万种SNP，不同人之所以对同种疾病的易感程度有所不同，对相同药物有时也会产生不同的反应，与SNP的差异有关，同样，SNP也在不同程度上影响了绝经妇女的各种生理状况和疾病发生的差异。

　　许多基因的多态性与绝经时间和绝经后某些疾病的发病有关。

　　绝经期极早提前(premature)者，常常伴随雌激素水平降低，因此对绝经后的健康产生重要影响，绝经时间较早，是心血管疾病，骨质疏松症和卵巢肿瘤的高度危险因素，并使死亡率增加，因此从临床的观点来看，确定影响绝经年龄的因素非常重要。

　　越来越多的研究发现某些基因的多态性与绝经及绝经后疾病的发生有关。

　　(1)雌激素受体(ER)基因多态性：

　　①雌激素受体(ER)的结构与功能。

　　②ER基因的多态性。

　　③ER基因多态性与绝经的关系。

　　④ER基因多态性与绝经后骨密度的关系。

　　⑤ER基因多态性与绝经后激素替代疗法(HRT)。

　　绝经后接受HRT治疗的女性，由于她们的ER基因多态性影响了高密度脂蛋白(HDL)的水平，因此对HRT的量效产生影响。

　　综上所述，雌激素受体基因多态性从不同层次影响到绝经时间和骨代谢，并对HRT治疗发挥作用，若临床工作者通过检测ER基因型来预测绝经后骨质疏松的危险性，以及对HRT治疗的反应，将对骨质疏松的早期防治和HRT个性治疗方案的制定发挥重要的作用。

　　(2)维生素D受体基因多态性：

　　①维生素D受体的结构与功能。

　　②VDR基因的多态性。

　　③VDR多态性与绝经后骨密度和骨质疏松的关系。

　　(3)其他基因多态性：

　　①降钙素受体(calcitonin receptor，CTR)基因多态性。

　　②Ⅰ型胶原(COLIAI)基因多态性：COLIAI与骨量和骨质疏松性骨折有关。

　　③白介素-6(IL-6)基因多态性。

　　④转移生长因子β基因转移生长因子β(TGF-β)基因多态性。

　　⑤CYP 17和CYP19基因。

　　(4)基因多态性的检测：基因多态性的研究离不开对基因多态性位点的检测。

　　①限制性片段长度多态性(RFLP)。

　　②短串联重复序列。

　　③扩增片段长度多态性。

　　④单链构象多态性(SSCP)。

　　⑤基因芯片与SNP图谱。

　　3.卵巢的衰老

　　(1)卵泡的减少和卵巢形态老化：出生时卵巢约有70万～200万个卵泡，青春期还有约40万个，绝经时可能残留极少数卵泡，两个途径导致卵泡减少：排卵和闭锁，从青春期至绝经，仅有400个卵泡能发育成熟并排卵，绝大多数卵泡自然闭锁，其机制目前尚不了解，是否归因于细胞凋亡，尚待研究。

　　(2)卵巢功能的衰退：

　　①生殖功能：妇女生育力在30～35岁即开始下降，接近40岁时明显下降，从规律月经到绝经，通常要经历一段不规则月经期，此期卵泡成熟不规律，有排卵或无排卵，周期有正常，长，短或完全不能预料，因此，周期长度及其变化也可用于反映卵巢功能，当无卵泡发育，绝经，生殖功能即终止。

　　②内分泌功能：在卵巢生殖功能衰退的同时，内分泌功能也衰退，表现为卵泡发育中合成分泌的性激素，主要是雌，孕激素的变化，首先是孕激素的下降，40岁左右，卵泡发育的程度不足，可能表现为孕酮(P)的相对不足，卵泡发育不充分的程度增强，可以导致无排卵，发生孕酮绝对不足，随后，随着卵泡数的减少，发育不足，产生和分泌的雌激素，主要是E2(雌二醇)的总量逐渐减少;在绝经过渡期，由于无排卵导致孕酮不足时，卵泡发育生成的E2可能不缺乏，若卵泡发育的数目多，程度高，或持续，E2甚至相对过多，绝经后卵泡不发育，基本不产生E2，在增高的Gn作用下，间质分泌睾酮(T)增多，卵巢分泌的另一类激素-肽类激素，如抑制素(inhibin)逐渐降低，其下降先于E2 。

　　4.生殖道的萎缩性改变 外阴失去大部分胶原，脂肪和保留水分的能力，腺体萎缩，分泌减少，皮脂分泌也减少，皮肤变薄，干，易裂，阴道缩短，变窄，皱褶减少，壁变薄，弹性减弱，分泌减少，早期呈现充血性改变，壁脆易受伤和出血，有弥漫性或散在瘀斑，晚期颜色苍白，粘连带增多。

　　(二)发病机制

　　卵巢的老化是一个较为复杂的生物过程，卵巢作为机体的一部分，神经内分泌的改变可能是卵巢老化的主要原因，机体的大多数内分泌功能只是轻微和缓慢地改变时，卵巢功能却在急剧下降迅速的老化，围绝经期最根本的特征即是卵巢的衰老，最早人们普遍认为卵巢衰老的原因是卵子消耗，即卵巢内卵泡的数量决定着妇女的绝经年龄，近10年对卵巢衰老机制的研究有了不断的发展，有证据说明体内自由基的含量与衰老密切相关，自由基与体内其他物质(如蛋白质，脂质，核酸等)发生反应，生成此类物质的氧化物或过氧化物，对机体造成损害，导致生物体衰老死亡，生物内存在抗氧化酶系统，这些酶具有清除，防止自由基的生成和蓄积，以保护细胞免受毒害，动物实验已证明抗氧化酶活性的下降，氧自由基含量的增多，可引起黄体溶解和黄体酮生成减少，氧自由基还可以引起卵泡的闭锁，Qkatani等测定围绝经期卵巢均浆中抗氧化酶随着年龄的增长抗氧化活性逐步减弱，线粒体是细胞能量来源的中枢，在线粒体内膜内的基质中，含2～3个线粒体DNA(mtDNA)片段即在同一个细胞内存在数千个mtDNA，随年龄的增加线粒体的氧化磷酸化作用减弱，Suganuma等用PCR基因扩增法发现围绝经期卵巢mtDNA的缺失并认为卵巢mtDNA突变与卵巢因老化而致功能不全关系密切，可能mtDNA缺失的累积和mtDNA编码的蛋白质合成产物的减少影响卵巢功能。

　　衰老的自身免疫系统认为：衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程，而是最为积极的自身破坏过程，随着衰老自身抗体的检出率也升高，卵巢作为机体的一部分，其衰老也和机体的衰老相同，用免疫荧光法可测得卵巢早衰的病人血清中有抗卵巢抗体，卵巢内存在免疫球蛋白和补体C3，肯定了卵巢早衰与自身免疫的关系，正常卵巢衰老是否也与自身免疫有关，总之卵巢衰老的机制很可能是多种因素联合作用的结果。

　　1.解剖变化

　　卵巢内卵泡从胎儿7个月后即开始不断发育与退化，至童年期卵泡数目大量减少，生育期，每次月经周期丧失一部分卵泡，大量卵泡则由于闭锁而失去功能，出生时卵泡数量为40万～50万个，30岁卵泡数目开始减少，35岁急骤减少，40岁只剩1万～2万，50岁时卵泡基本消失，妇女一生中仅有400个左右的始基卵泡发育到排卵，而90%以上的始基卵泡闭锁，卵母细胞老化坏死，最后为吞噬细胞清除，颗粒细胞层分解，细胞脂肪变性，卵泡塌陷，卵泡膜侵入卵泡最后纤维化。

　　绝经后卵泡数目逐渐减少，卵巢的重量逐渐减轻，20岁时卵巢的最大平均重量均为10g，卵巢重量从30岁年龄段开始下降，40岁年龄段已不足峰值的1/3，60岁年龄段已不足20岁的1/2。

　　绝经前期可发育成配子的卵泡和有功能的黄体逐渐消失，成为闭锁卵泡的白体，血管硬化，血循环下降，纤维组织形成。

　　绝经后卵泡数目更趋减少，但仍有少量的始基卵泡和处于不同闭锁阶段的大小不等的卵泡。

　　绝经后期卵泡消失以后，卵巢间质成为产生性激素的一个部位，皮质内基层细胞不断增加，当皮质细胞层超过1mm时，可称为皮质间质增殖，此时皮质间质细胞酶的活力持续存在，甚至有所增强，并可有胆固醇沉积，髓质也相对增多，门细胞在绝经后变得更为显著。

　　绝经后卵巢门和髓质的血管壁增厚，管腔变窄渐超硬化，并出现玻璃样变，以至完全闭塞。

　　2.围绝经期性激素的改变

　　随着年龄的增加，妇女衰老的变化首先表现为卵巢组织的衰退，继之则为功能的逐步衰退，卵泡的成熟发生障碍，对促性腺激素的敏感下降，雌激素水平急剧下降，甚至不能排卵，在35～40岁卵巢功能开始衰退，促卵泡生长激素(FSH)分泌增高，促黄体生成激素仍可保持在正常水平，但由于体内自身稳定功能对卵巢-垂体轴的调整作用，有时FSH可重新恢复至正常水平，卵巢在经过数次高促性腺激素水平的无排卵性周期后，仍可出现不规则的排卵性周期，仍可能受孕，随着卵巢组织的逐渐衰退即逐渐接近绝经期，卵巢不再发生卵泡成熟时，血中雌激素和孕激素含量明显降低，使下丘脑-垂体-卵巢轴之间的平衡发生变化，雌激素对垂体的反馈抑制作用减弱，因而FSH再度增高，LH亦随后上升，尽管如此也不能使卵泡继续生长。

　　(1)促性腺激素释放激素：生育期妇女GnRH呈脉冲式释放，在绝经后，LHRH水平和LH水平一样是升高的，也是周期性释放，此时LH水平虽已较高，但若给予静脉注射GnRH，血中的FSH及LH水平仍可升高，此说明绝经后下丘脑与垂体之间仍保持一定的功能。

　　(2)促性腺素：绝经前约10年左右FSH开始出现升高现象，LH水平仍正常，当逐渐接近绝经期卵巢中的卵泡不再发生成熟时，FSH再次升高，LH也随后上升，雌激素水平明显降低，当FSH>100mU/ml，LH浓度升高，FSH/LH>1，表示卵泡衰竭(表1)。

　　当绝经2～3年时，FSH和LH可达最高水平，FSH水平约为正常早期卵泡期的13～14倍，LH约为3倍，维持5～10年之久然后再开始下降，20～30年后亦将维持在高于生育年龄水平。

　　(3)雌激素：月经周期中尿雌激素总排出量差异很大，平均值为13～56??g/24h，个体数值为4～150??g/24h。

　　绝经前期妇女的雌激素分泌有较大的个体差异，雌激素仍保持在正常水平或稍低，但不再有正常周期内的变动特征，三种主要雌激素的相对比率无变化。

　　绝经前90%的雌二醇(E2)与50%的雌酮(E0)主要来自卵巢，其余由雄烯二酮在卵巢外其他组织转成雌酮，雄烯二酮来自卵巢及肾上腺。

　　绝经后不久，雌激素分泌量亦呈现很大的个体差异，但此时雌激素以较稳定的低水平代替了周期性变动。

　　雌酮的平均水平为(107±7)pmol[(29±2)pg/ml]，雌二醇为(48±4)pmol[(13±1)pg/ml]，雌激素总量相当于月经周期的早期卵泡期时的1/2，是晚期卵泡期的1/10，这种低水平是可维持大约10年左右。

　　绝经后期妇女血循环中雌激素含量以雌酮(E1)为主，其生物效应仅为雌二醇(E2)的1/3，大多数雌酮是由雄烯二酮(主要是脂肪组织中的)的周围性转换而来，此种转换，随着年龄增长及肥胖而增加，小部分雌酮来源于卵巢皮质间质对促性腺激素水平升高的反应增加，产生的小量雄烯二酮。

　　围绝经期的卵巢功能变化，也反映于阴道涂片的细胞改变，早期良好的雌激素影响可见显著增大的中层及表层细胞，阴道涂片增殖期改变，当卵巢功能进一步衰退时，可出现细小的中层及底层细胞，表层细胞的存在表示有雌激素的影响，如用成熟指数表示，成熟指数在正常排卵时于月经前的数字为0-40-60(底层-中层-表层)，绝经后不久为5-70-15，绝经30年以上者为25-56-0，绝经后雌激素在体内的含量存在着个体的差异，有的在绝经多年后仍有一定量的雌激素以产生良好的增殖期影响，有的却在绝经后不久即可见明显的萎缩性改变。

　　(4)孕激素：绝经后妇女排出微量孕二醇，为0.9～2.8mmol/24h(0.3～0.9mg/24h)，大多数学者认为是肾上腺分泌的孕酮或其他类固醇的代谢产物。

　　(5)雄激素：育龄妇女产生最多的雄激素是雄烯二酮，在围绝经期缓慢下降，自绝经前的1500pg/ml降为绝经后的800～900pg/ml，卵巢提供大约20%的雄烯二酮，余下部分是肾上腺所产生，绝经后卵巢基质和门细胞区域仍分泌相当数量的雄烯二酮，但外周血浆的雄激素则主要来源于肾上腺皮质，这些雄烯二酮可在外周转换成雌酮，是绝经后雌激素的主要来源。

　　(6)泌乳素：绝经后泌乳素的下降与雌激素的下降平行，绝经后服用雌激素量若较小，可以消除潮热等症状，但不引起泌乳素增高。