由于抑郁症状可在许多疾病中出现，故应与下列疾病相鉴别。
1.情感性精神障碍抑郁发作又称内源性抑郁症，无明显心理社会因素而起病，病情较重，常为精神运动迟滞；抑郁症状时可伴有精神病性症状，如妄想，幻觉，自罪自责；尚有生物学方面改变，如抑郁情绪常有昼重夜轻的节律改变，早醒性失眠，非躯体因素所致明显体重下降；严重的自杀企图或自杀未遂的历史及家庭史，既往的双相发作史，或3次的单相抑郁发作史，易与抑郁性神经症相鉴别。
2.神经衰弱有时有抑郁症状，但神经衰弱临床表现为主要以兴奋与易疲乏为特征，抑郁症状不是首发症状，而是继发性症状，很少有兴趣减退，轻生观念，自我评价过低等，抑郁不是持久的情绪低落，易于识别。
3.精神分裂症常有特殊的思维障碍和常见症状如幻觉和妄想，尽管伴有抑郁症状，也不难与抑郁性神经症状相鉴别。
4.焦虑症常伴抑郁症状，鉴别困难，有人甚至称为焦虑抑郁综合征，但首先分清谁是原发症状颇为重要，焦虑症以焦虑症状为主，如果有时有急性焦虑发作，或参考焦虑，抑郁量表的测试结果，则更易与抑郁性神经症鉴别。
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