赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

赫赛汀

【通用名称】

注射用曲妥珠单抗

【英文名称】

Trastuzumab　Injection

【主要成份】

本品主要成分为曲妥珠单克隆抗体。

【性状及剂型】

本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。

【适应症】

本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌;作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于接受了手术﹑含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

【规格】

冻干粉剂，440mg(20ml)/瓶，1瓶/盒（含稀释液）。

【用法用量】

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。请勿静推或静脉快速注射。 1.转移性乳腺癌初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状(见不良反应)。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注20分钟。维持治疗直至疾病进展。 2.乳腺癌辅助治在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为:8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂(疗程52周)。 3.剂量调整输注反应在乳腺癌的辅助治疗或转移性乳腺癌的治疗中 (1)对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率 (2)对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注 (3)对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注 4.心肌病曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF: (1) LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。 (2)LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。 (3) 4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。 (4) LVEF 持续下降(>8 周)，或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。 5.减量临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射，药物使用及处理指导见输液准备。 6.输液准备溶液配制: 应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml， pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28 天应丢弃。注射用水(非同时配送)也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg 或维持量2mg/kg 计算所需溶液的体积:根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg 或之后的每。周6mg/kg 计算所需溶液的体积:所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24 小时。 7.配伍禁忌使用聚氯乙烯﹑聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。本品不可与其它药混合或稀释。

【不良反应】

1.以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论: 2.心肌病[见注意事项] 3.输注反应[见注意事项] 4.化疗引起的中性粒细胞减少症加重 5.肺毒性曲妥珠单抗最常见的不良反应是:发热﹑恶心﹑呕吐﹑输注反应﹑腹泻﹑感染﹑咳嗽加重﹑头痛﹑乏力﹑呼吸困难﹑皮疹﹑中性粒细胞减少症﹑贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括:充血性心衰﹑左心室功能明显下降﹑严重的输注反应和肺毒性。 6.输注反应 7.羊水过少 8.肾小球病

【禁忌】

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

【注意事项】

1.心肌病曲妥珠单抗可引起左心室功能不全﹑心律失常﹑高血压﹑症状性心衰﹑心肌病﹑和心源性死亡，也可引起症状性左心室射血分数(LVEF)降低。同未接受曲妥珠单抗的患者相比，接受曲妥珠单抗单药或联合用药的患者的症状性心功能不全发生率要高出4−6倍。曲妥珠单抗与蒽环类抗生素联用时症状性心功能不全绝对发生率最高。 LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗[见用法用量]。没有对发生曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗治疗的安全性进行研究。心功能监测给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史﹑体格检查﹑以及通过超声心动图或MUGA(放射性心血管造影)扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测: 2.开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。 3.曲妥珠单抗治疗期间每2个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。 4.曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。 5.曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

致畸作用:D级孕妇妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗.曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少.这些妇女患者中，有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高.有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发.对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少.如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄按照社区卫生标准进行胎儿试验.静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定.生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量(2mg/kg)的25倍时，未见对胎儿有害.然而，HER2蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达;在缺乏HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡.在猴子中，妊娠早期(孕龄20-50天)和晚期(孕龄120-150天)观察到曲妥珠单抗胎盘转移.目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害.动物生殖研究结果显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害.哺乳期妇女尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，但人IgG可分泌到人乳汁中.已发表的相关资料表明:乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中.对哺乳期短尾猴给予12.5倍人类周剂量(2mg/kg)的曲妥珠单抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠单抗阳性.血清曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后3个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应;但是，动物乳汁中曲妥珠单抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平.由于，许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的半衰期和对母体的重要性两方面来决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗.致癌作用﹑突变﹑对生育的损害未检测曲妥珠单抗的致癌潜能.在标准Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应.在体内微核试验中，快速静脉注射达到118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据.生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量2mg/kg的25倍，未发现生育受损.曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究.

【儿童用药】

小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。

【老人用药】

有244例，转移性乳腺癌的有133例)。在接受了转移性乳腺癌治疗[研究4和5]或辅助治疗[研究1和2]的患者中，老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的。项临床研究的设计不同和数据收集的局限性，除心功能不全外，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善(总缓解率，疾病进展时间，总生存期，无疾病生存期)是否不同于所观察的年龄小于65岁的患者。

【药物相互作用】

在临床研究中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5倍。在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

【药物过量】

人体临床试验中未使用过过量曲妥珠单抗。未尝试用过单剂量＞8mg/kg。

【药理毒理】

作用机制 1.曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2抗体，能够与HER2绑定。 2.HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 3.曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

【药代动力学】

药物清除对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500mg曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4mg/kg的首次负荷量和2mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75ug/mL。特殊临床情况下的药物动力学，病人特性（如年龄，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群病人中均无变化。

【贮藏】

2-8℃下贮存。

【包装】

冻干粉剂，440mg(20ml)/瓶，1瓶/盒（含稀释液）。

【有效期】

24个月

【执行标准】

JS20090127

【批准文号】

注册证号S20050008

【是否医保】

非医保