万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

万赛维

【通用名称】

盐酸缬更昔洛韦片

【英文名称】

Valganciclovir Hydrochloride Tablets

【主要成份】

本品盐酸缬更昔洛韦。

【性状及剂型】

片剂

【适应症】

1.盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。 2.盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

【规格】

0.45g (以缬更昔洛韦计)

【用法用量】

1.注意：避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。 2.标准剂量：盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服（参见药代动力学特点-吸收）。盐酸缬更昔洛韦片可迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下所述的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。 3.成年患者： (1)CMV视网膜炎的诱导治疗：对于活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。 (2)CMV视网膜炎的维持治疗：在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。 (3)移植患者CMV感染的预防：对于肾脏移植患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后200天，对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后100天。 4.肾功能不全患者：应密切监测血清肌酐或肌酐清除率水平。对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整剂量（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。可按下面公式根据血清肌酐估算肌酐清除率：男性的肌酐清除率=（140-年龄[岁]）×（体重[kg]）/(72)×(0.011×血清肌酐[μmol/l]) ，女性的肌酐清除率=0.85×男性数值。 5.进行血液透析的患者：对于进行血液透析的患者(CrCl＜10ml/min)，无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。 6.重度自细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和全血细胞减少的患者： (1)盐酸缬更昔洛韦片（和更昔洛韦）治疗的患者观察到发生重度白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。 (2)如果中性粒细胞绝对计数少于500/μl，血小板计数少于25000/μl，或血红蛋白低于8g/dl的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见警告、注意事项和不良反应）。

【不良反应】

1.胃肠系统：腹胀、胆管炎、消化不良、吞咽困难、嗝逆、食管炎、大便失禁、胃肠胀气、胃炎、胃肠功能紊乱、胃肠道出血、口腔溃疡、胰腺炎、舌功能紊乱。 2.全身性疾病：腹水、衰弱、细菌、真菌和病毒感染，出血、乏力、粘膜疾病、疼痛、光敏反应、寒战、脓毒血症。 3.肝功能：肝炎、黄疸。 4.皮肤和附属物：脱发、皮肤干燥、出汗增多、荨麻疹。 5.中枢和周围神经系统：做梦异常、健忘、焦虑、共济失调、昏迷、口干、情感障碍、运动过度综合征、张力亢进、性欲减退、肌阵挛、紧张、嗜睡、思维异常。 6.肌肉-骨骼系统：肌肉骨骼疼痛、肌无力综合症。 7.泌尿系统：血尿、阳痿、肾衰竭、尿频。 8.代谢和营养：血碱性磷酸酶升高、血肌酐磷酸激酶升高、血糖降低、血乳酸脱氢酶升高、糖尿病、低蛋白血症。 9.特殊感觉：弱视、失明、耳痛、眼出血、眼痛、耳聋、青光眼、味觉紊乱、耳鸣、视觉异常、玻璃体异常。 10.血液和淋巴系统：嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多、淋巴结病、脾脏增大。 11.心血管系统：心律失常（包括室性心律失常）、偏头痛、静脉炎、心动过速、血栓性深静脉炎、血管扩张。 12.呼吸系统：鼻窦充血。

【禁忌】

1.己知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的患者不能应用盐酸缬更昔洛韦片。 2.由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛维和伐昔洛韦的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。

【注意事项】

1.以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，盐酸缬更昔洛韦片不能1:1的替换更昔洛韦胶囊。以前服用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的患者，应被告知如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片则有药物过量的危险。（参见用量用法和药物过量）。 2.在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。对于有严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。 3.对肾功能不全的患者，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。 4.对进行血液透析的患者(CrCl＜10ml/min)，无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。 5.应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、眩晕、共济失调，和/或意识模糊。如果这些情况发生，可能会影响需要保持警觉的活动，包括患者驾驶汽车和操作机器的能力。 6.在合用亚胺培南一西司他丁（泰能）和更昔洛韦的患者中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见药物相互作用）。 7.齐多夫定和盐酸缬更昔洛韦片都可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些患者可能不能耐受这两种药物全量合用（参见药物相互作用）。 8.与盐酸缬更昔洛韦片合用时，地丹诺辛的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测患者的地丹诺辛毒性（参见药物相互作用）。 9.盐酸缬更昔洛韦片和其他己知有骨髓抑制或与肾功能不全相关的药物合用时，会导致毒性增加（参见药物相互作用）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸。 2.建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。 3.还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。 4.缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后婴儿的发育影响还没有研究过，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起哺乳婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定是中断用药还是中断哺乳。

【儿童用药】

无此类患者的安全性和有效性资料，不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童，因为盐酸缬更昔洛韦片在此类患者中的药代动力学特点尚未建立。

【老人用药】

尚不明确。

【药物相互作用】

1.与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用：在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明，缬更昔洛韦与伐昔洛韦，地丹诺辛，奈非那韦，环孢菌素，奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦，因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。 2.更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1-2%，所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。 3.亚胺培南-西司他丁（泰能）：合用更昔洛韦和亚胺培南一西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用，除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见注意事项）。 4.丙磺舒：丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降(20%)，使机体对药物暴露显著增加(40%)。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。 5.齐多夫定：当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时，齐多夫定的药时曲线下面积(AUC)稍有增加(17%)，但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势，虽然无显著统计学意义。然而，由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血，有些患者可能不能耐受这两种药全量合用（参见注意事项）。 6.地丹诺辛： (1)当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g和6g时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积(AUC)升高84～124%；同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5和10mg/kg/天时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38～67%。 (2)这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高，应密切监测患者地丹诺辛的毒性（参见注意事项）。 7.吗替麦考酚酯： (1)基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯(MMF)和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及己知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致霉酚酸的葡糖酚酸(MPAG)浓度和更昔洛韦的浓度升高。 (2)推测霉酚酸(MPA)的药代动力学没有大的改变，因此MMF的剂量不需要调整。肾 (3)功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测患者。 8.扎西他滨：扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积AUC0-8增加13%，评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。 9.司他夫定：当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。 10.甲氧苄啶：甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低16.3%，有统计学显著意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义，因为AUC0-8和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin增加12%。然而这一变化未必有临床意义，无需调整剂量。 11.环孢霉素：通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。 12.当更昔洛韦与其他己知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物（如氨苯砜，戊烷脒，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲）合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。

【药物过量】

1.缬更昔洛韦过量的经验：一名肾功能不全的成人在应用数天至少10倍于相应其肾功能受损程度（肌酐清除率降低）的推荐剂量后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。 2.推测缬更昔洛韦过量也可能导致肾毒性增加（参见注意事项和用量和用法）。对缬更昔洛韦过量患者，血液透析和水化可能有助于降低血药浓度（参见药代动力学一血液透析患者）。 3.静脉内更昔洛韦过量的经验：临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件，但绝大多数患者有以下一个或几个不良事件： (1)血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少。 (2)肝脏毒性：肝炎，肝功能异常。 (3)肾脏毒性：原有肾功能不全的患者血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高。 (4)胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐。 (5)神经毒性：全身震颤，惊厥。

【药理毒理】

1.缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 2.更昔洛韦是一个合成的2-脱氧鸟苷的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2（HSV-1，HSV-2），人疱疹病毒-6，7，8（HHV-6，7，8），EB病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。　 3.在被巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成单磷酸更昔洛韦。再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。 4.在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV或HCMV感染的细胞中的更昔洛韦的半衰期分别是18小时（6-24小时）。 5.由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。　　 6.更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA的合成： (1)竞争性抑制病毒DNA聚合酶，使脱氧三磷酸鸟苷不能结合到DNA上， (2)三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围0.08mcM（0.02ug/mL）-14mcM（3.5ug/mL）。

【药代动力学】

1.缬更昔洛韦的药代动力学特点在HIV和CMV血清阳性的患者、AIDS并有CMV视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。 2.服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。 3.心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。 4.吸收： (1)缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。 (2)从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。 (3)缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24小时曲线下面积(AUC24)和峰浓度(Cmax)分别仅为更昔洛韦的1%和3%。 (4)口服盐酸缬更昔洛韦450～2625mg的剂量与更昔洛韦AUC的比例关系只是在餐后情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦时，平均更昔洛韦AUC24和Cmax都增大了，分别约为30%和14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见用法用量）。 5.分布：由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5～51μg/ml以上时血浆蛋白结合率是1-2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。 6.代谢：缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服单次1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中检测到的放射活性产物不超过1-2%。 7.清除：口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。 8.肾功能不全患者：肾功能下降导致从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的患者需要调整剂量（参见特殊剂量指南和注意事项）。 9.进行血液透析的患者：在接受血液透析的患者（肌酐清除率CrCl＜10ml/min），无法给出推荐剂量，这是因为这些患者的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂450mg，因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于这些患者（参见特殊剂量指南和注意事项）。 10.肝功能不全患者：一个开放的4组交叉试验(n=28)研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植患者中的药代动力学。餐后口服单剂900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约60%，与从其他人群中获得的数值一致。更昔洛韦的AUC0-24h与肝移植患者更昔洛韦5mg/kg静脉给药相当。

【贮藏】

密封保存

【包装】

0.45g

【有效期】

24个月

【批准文号】

注册证号H20100790

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Patheon Inc.