替吉奥胶囊说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

替吉奥胶囊

【通用名称】

替吉奥胶囊

【英文名称】

Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules

【主要成份】

本品主要成份吉美拉西; 奥替拉西钾; 替加氟。

【性状及剂型】

本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【适应症】

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

【规格】

替加氟25mg,吉美嘧啶7.25mg,奥替拉西钾24.5mg。

【用法用量】

1.用法用量： (1)替吉奥胶囊用于联合顺铂治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次，早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 (2)可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg，50mg，60mg，75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规，肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天，休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 2.用法用量的注意事项: (1)可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。每个周期内增量不得超过一个剂量等级。 (2)若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规，肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。 (3)为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)，全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查。 (4)基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。 3.患者使用注意事项: (1)本药为铝塑泡罩包装(PTP)，应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。 (2)曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

【不良反应】

1.重要不良反应： (1)骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。 (2)弥散性血管内凝血（DIC）:因可能出现DIC(0.4%),应密切注意患者状况。如血小板计数、血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查，发现异常，须停药并采取必要措施。 (3)暴发性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）。 (4)脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。 (5)重度肠炎：可能发生重度肠炎(0.5%),须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状,须停药并采取相应措施。 (6)间质性肺炎：可能发生间质性肺炎(0.3%)(早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热)，须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。 (7)重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血(0.3%)和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查，并采取相应措施。 (8)急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。 (9)Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（Lyell综合征）：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。 (10)脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。 (11)急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。 (12)横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。 (13)嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。 (14)对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%(12/1669)。 2.其它不良反应：既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。

上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。 3.不良反应注意事项： (1)曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。 (2)有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。 (3)曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。 (4)奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。 (5)犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

【禁忌】

1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。 2.重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。 3.重度肾功能异常的患者禁用［因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应。 4.重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。 5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗）的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 7.正在接受索利夫定及其结构类似物(

【注意事项】

1.慎用［下列患者应慎用替吉奥胶囊］ (1)有骨髓抑制的患者［可能会加重骨髓抑制]； (2)肾功能异常的患者［因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应详见]； (3)有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常]; (4)有感染性疾病的患者［感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]； (5)糖耐量异常的患者［可能会加重糖耐量异常]； (6)有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者［可能导致症状加重或病情进展]； (7)有心脏病或心脏病史的患者[可能会加重症状]; (8)有消化道溃疡或出血的患者［可能会加重症状]； (9)老年患者详见【老年用药】。 2.重要的注意事项： (1)替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期详见【药物相互作用】。 (2)其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期详见【药物相互作用】。 (3)有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期详见【药物相互作用】。 (4)曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病败血症. 导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。 (5)妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。 (6)本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病详见【不良反应】。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。 2.哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳［尚无临床资料,但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。

【儿童用药】

低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证［尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。

【老人用药】

由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。

【药物相互作用】

1.不得与下列药物合用药品名称临床症状，处理措施机理，危险因素氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶（5-Fu等）替加氟尿嘧啶复方制剂（UFT等）替加氟（Futraful）去氧氟尿苷（Furtulon）卡培他滨（Xeloda）卡莫氟（Mifurol）合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。停用本品后至少间隔7天以上再使用其他药物。其他药物停用后，亦需间隔适当的时间再给予本品。本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中5-FU的分解代谢，使血中5-FU浓度显著升高（参照药代动力学项）。亚叶酸+替加氟+尿嘧啶联合化疗（亚叶酸+UFT等）左亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合化疗（左亚叶酸钙+5-FU）氟嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶 2.与下列药物合用时应慎重药品名称临床症状，处理措施机理，危险因素苯妥英钠可发生苯妥英钠中毒（恶心、呕吐、眼球震颤、运动障碍等）。严密观察患者状态，发现异常立即停用本品并采取适当的措施。替加氟可抑制苯妥英钠代谢，使其血药浓度升高双香豆素钾本品可增强双香豆素的作用，导致凝血功能异常。机理不明其他抗肿瘤药放射线照射等可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态，发现异常应采取减量或停药等适当的措施。副作用相互增强

【药物过量】

一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。

【药理毒理】

1.药理作用： (1)抗肿瘤作用替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间。作用机理替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶（5-FU）。 (2)CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶—DPD，从而提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物—5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。 (3)5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸行程三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。 2.毒理研究：急性毒性试验结果显示，小鼠的LD50-为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg，长期毒性试验结果显示，本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

【药代动力学】

1.血药浓度： (1)12名癌症患者于餐后单次口服替吉奥胶囊，剂量为32～40mg/m2，给药后72小时内尿中各成份的累计排泄率分别为：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奥替拉西钾2.2%、代谢物氰尿酸11.4%、5-FU7.4%。 (2)口服替吉奥胶囊25～200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5-FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28天口服替吉奥胶囊32～40mg/m2，分别于第1、7、14、28天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。 2.大鼠连续7天单用替吉奥胶囊或与其他氟嘧啶类药物合用，于末次给药后2小时测定血浆中5-FU的血药浓度。结果显示，与5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的浓度分别为单用替吉奥胶囊组的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，从而有可能使合用组的副作用增加。 3.蛋白结合：体外试验显示，处方中各成份及5-FU的人血清蛋白结合率分别为：替加氟49%～50%、吉美嘧啶32%～33%、奥替拉西钾7%～10%、5-FU17%～20%。 4.代谢酶：体外试验显示，参与由替加氟转变为5-FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450中的CYP2A6。 5.生物等效性： (1)采用LC/MS/MS法测定了21例肿瘤患者口服齐鲁制药有限公司生产替吉奥胶囊(受试制剂）或日本大鹏药业株式会社生产的替吉奥胶囊(参比制剂）后血浆中替加氟、替加氟代谢产物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的浓度。 (2)21名受试者口服受试制剂和参比制剂后各成分的主要药动学参数及统计结果表示，受试制剂中替加氟、替加氟代谢产物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的AUC的90%置信区间在参比制剂的80%～125%之内，Cmax在70%～143%之内，Tmax经非参数检验无显著差异，两种制剂具有生物等效性。

【贮藏】

密封保存

【包装】

盒装，每盒装12粒

【有效期】

24个月

【批准文号】

国药准字H20113281

【是否医保】

非医保

【生产企业】

江苏恒瑞医药股份有限公司