格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

格列卫

【通用名称】

甲磺酸伊马替尼胶囊

【英文名称】

imatinib mesylate

【主要成份】

本品主要成分为甲磺酸伊马替尼。

【性状及剂型】

甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。

【适应症】

本品用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期﹑加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。

【规格】

本品胶囊内容物为白色至类白色粉末﹐每粒ｏ.1g﹐每盒120粒。

【用法用量】

1. 开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为6ｏ0 mg/日。对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者,推荐剂量为4ｏ0 mg/日,均为每日1次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。2. 如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到60ｏ mg/日,或从6ｏ0 mg/日增加到800 mg/日（40ｏ mg,分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。3. 下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留）,宜停药,直到不良反应消失,随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。4. 严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍,宜停药,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。5. 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞

【不良反应】

1. 多数患者在服用该品期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状,常难以明确它们的因果关系。2. 在CML的临床试验过程中,因药物相关的不良反应而停药者,在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1%,加速期中约占2%,急变期占5%。3. 在GIST临床试验中,因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。4. CML和GIST病人发生的不良反应相似,只有两种例外:GIST病人发生骨髓抑制较少,肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。5. 在CML和GIST病人中,最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50~60%）,呕吐,腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑,这些不良事件均容易处理。6. 所有研究中均报告有浮肿和水潴留,发生率分别为47~59%和7~13%,其中严重者分别为1~3%和1~2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告,与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用该品、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重,甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系,多见于剂量>600mg/天时。7. 当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时,可发生一过性的肝毒性,如转氨酶升高及高胆红素血症。按系统器官分类及发生的频度,将不只是发生于个别患者的不良反应在下面列出。发生率的定义（CIOMS分类法）为:很常见:>1ｏ%。常见:>1%≤10%。不常见:>0.1%≤1%。罕见:>0.01%≤0.1%。非常罕见≤0.01%。(1) 全身性异常。很常见:周围浮肿（56%）、疲劳（15%）。常　见:水潴留、发热、疲劳、畏寒。不常见:不适、出血。罕　见:全身水肿。(1) 传染病/感染。不常见:败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染和胃肠炎。(2) 血液与淋巴系统异常。很常见:中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）。常　见:发热性中性粒细胞减少。不常见:全血细胞减少、骨髓抑制。(3) 代谢和营养失衡。常　见:食欲不振、体重增加、淋巴细胞减少、NK细胞降低。不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、体重减轻。罕　见:高钾血症,低钠血症。(4) 精神异常。不常见:抑郁、焦虑、性欲降低。罕　见:意识模糊。(5) 神经系统异常。很常见:头痛（11%）。常　见:头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。(6) 记忆损害。罕　见:脑水肿、颅内压增高、惊厥。(7) 眼部异常。常　见:结膜炎、流泪增多、视力模糊。不常见:眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿。罕　见:黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血、玻璃体出血、青光眼。(8) 耳和迷路异常。不常见:头晕、耳鸣。(9) 心脏异常。不常见:心力衰竭、肺水肿、心动过速。罕　见:心包积液、心包炎、心包填塞。(10) 血管异常。不常见:血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷。罕　见:血栓/栓塞。非常罕见:过敏性休克。(11) 呼吸道、胸和纵隔异常。常　见:鼻衄、呼吸困难。不常见:胸腔积液、咳嗽、咽喉痛、急性呼吸衰竭。罕　见:肺纤维变性、间质性肺炎。(12) 消化系统异常。很常见:恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）。常　见:腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡。不常见:胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干。罕　见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔、胰腺炎。(13) 肝胆系统异常。常　见:肝酶升高。不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症。罕　见:肝衰竭。非常罕见:肝坏死。(14) 皮肤和皮下组织异常。很常见:周身浮肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）。常　见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗。不常见:瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹。罕　见:血管神经性水肿、小疱疹、Stevens-Johnson综合征、急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet 综合征）。(15) 骨骼肌、结缔组织和骨异常。很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛（14%）。常　见:关节肿胀。不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬。罕　见:无血管性坏死/髋关节坏死。(16) 肾和泌尿系统异常。不常见:肾衰、肾区痛、尿频、血尿。(17) 生殖系统和乳房异常。不常见:男性乳房女性化、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍。8. 研究中的检查不常见:体重减轻9. 实验室检查异常(1) 所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以>750毫克/日的大剂量时发生率为高(I期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期,3或4度的中性粒细胞减少(ANC

【禁忌】

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】

1. 一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。2. 大约有1-2%服用甲磺酸伊马替尼的患者发生严重水潴留（胸水，浮肿，肺水肿和腹水）﹐因此建议定期监测体重﹐如用药过程中体重出乎意料地快速增加﹐应作详细检查﹐必要时采取适当支持治疗和处理措施。3. 水潴留可以加重或导致心衰﹐目前尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类法的III-IV级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验。对这些患者用本药要谨慎。4. 肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的量可能会增加﹐有肝功损害者慎用本药。5. 有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。6. 临床前研究表明﹐甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。7. 甲磺酸伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象﹐第2个月每2周查1次﹐以后则视需要而定（如每2－3个月查1次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少﹐应调整剂量。8. 开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶，胆红质和碱性磷酸酶）﹐随后每月查1次或根据临床情况决定﹐必要时宜调整剂量。9. 对驾驶员和机器操纵者能力的影响尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 妊娠、动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用﹐但目前尚缺乏孕妇使用的资料﹐对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害﹐否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼﹐必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应劝其同时进行有效的避孕。2. 哺乳、在动物实验中﹐甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出﹐但未进行过人体研究﹐用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

【儿童用药】

个别样本中﹐儿童血浆浓度可升高1.5- 2倍﹐这一数据尚不足以作为推荐儿童药物剂量的依据。

【老人用药】

已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

【药物相互作用】

1. 可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物:(1) CYP3A4抑制剂:健康志愿者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后,甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加（平均最高血浆浓度和曲线下面积可分别增加26%和40%,因此同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙）时必须谨慎。(2) CYP3A4诱导剂:在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后,甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低,疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等,可能有类似问题,但尚未进行专门研究,因此同时服用这些药物时须谨慎。2. 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度: (1) 甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、哌咪清）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和HMG－COA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。(2) 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量,尽管尚未作专门研究,用药时仍应谨慎。(3) 甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,宜短期监测凝血酶原时间。3. 应告知病人避免使用含有扑热息痛的非处方药和处方药。

【药物过量】

剂量超过800 mg的经验尚少，也无剂量过量的病例报告。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持治疗。

【药理毒理】

作用机制/药效学特性伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。临床前安全性数据在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。致突变性在一项体外细菌（Ames test) 实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。生殖毒性一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天），睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低.　在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天，F1代给予15mg/kg/天（临床最大剂量800mg的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出，以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。致癌性尚未进行致癌研究。

【药代动力学】

该品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25~1000毫克。该品剂量在25~1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。吸收胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服一次该品后血浆AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，tmax延后），AUC略减少（7.4%）。分布约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9 l /千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢（见【药物相互作用】）。消除甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特殊病人群的药代动力学给予同样的剂量（400毫克/天），GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除（CL/f)，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

本品胶囊内容物为白色至类白色粉末﹐每粒ｏ.1g﹐每盒120粒。

【有效期】

30个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20090274

【批准文号】

注册证号H20100238

【是否医保】

非医保