施达赛(达沙替尼片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

施达赛

【通用名称】

达沙替尼片

【英文名称】

Dasatinib Tablets

【主要成份】

本品主要成份为达沙替尼。

【性状及剂型】

本品为白色或类白色、双凸椭圆型薄膜衣片

【适应症】

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

【规格】

5ｏmg,14片/盒。

【用法用量】

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服(见【注意事项】)。片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后停止治疗的影响进行研究。为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。剂量递增：在成年Ph+ CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期(加速期和急变期)CML患者，可以将剂量增加至9ｏmg，每日2次。不良反应发生时的剂量调整：骨髓抑制：在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。表1：对中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整：非血液学不良反应：如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验(试验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者)。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。包括大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、珠网膜下出血、硬膜下血肿和硬膜下出血。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。不包括胃肠道出血和CNS出血;这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激和水泡性荨麻疹。包括耳部肿胀、结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、生殖器肿胀、重力性水肿、唇肿、局部水肿、黄斑水肿、生殖器水肿、口腔水肿、外周水肿、眼眶水肿、阴茎水肿、眶周水肿、凹陷性水肿、阴囊水肿、面肿和舌水肿。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究(中位的治疗持续时间为23个月)中，接受本品100mg，每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品7ｏmg，每日2次治疗的患者(表3a)。接受100mg，每日1次治疗的患者中骨髓抑制的发生率也较低(见下面的实验室检查结果异常)。表3a：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：慢性期CML。不是本品针对慢性期CML的推荐起始剂量(见【用法用量】)。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。在进展期CML和Ph+ ALL患者的III期剂量优化研究(加速期CML患者的中位治疗持续时间为14个月，急粒变CML患者为3个月，急淋变CML患者为4个月，Ph+ ALL患者为3个月)中，接受本品14ｏmg，每日1次治疗的患者中体液潴留(胸腔积液和心包积液)的发生率要低于接受70mg，每日2次的患者(表3b)。表3b：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：进展期CML和Ph+ ALL。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。上市后经验：上市后监测期间报告了下列不良反应。这些不良反应的发生率不详(不能根据现有数据进行评价)。表4：上市后报告的不良反应总结。实验室检查结果异常：血液系统：在CML患者中均出现血细胞减少(血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血)。然而，血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表5列出了3级和4级血液学异常的发生率。表5：临床研究中的CTC 3/4级血液学实验室检查结果异常。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，本品100mg，每日1次组中，中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率要低于本品70mg，每日2次组。在出现3级或4级骨髓抑制的患者中，通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。生物化学：在慢性期CML患者中，3级或4级的转氨酶或胆红素升高的发生率<1%。在进展期CML和Ph+ ALL患者中，上述指标升高的发生率增加至1%至7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期CML的III期剂量优化研究中，患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%，在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期CML和Ph+ ALL的III期剂量优化研究中，所有治疗组患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率为1%至4%。基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有5%在研究期间出现了3级或4级的一过性低钙血症。一般而言，这种血钙降低均不伴有临床症状。出现3级或4级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的CML患者均报告了3级或4级的低钙血症、低钾血症和低磷血症，但是急粒变或急淋变CML和Ph+ ALL患者中这些事件的发生率增加。慢性期CML患者中3级或4级的肌酐升高的发生率<1%，而在进展期CML患者中的发生率增加至1%至4%。心电图：在5项II期临床试验中，对按照预先指定的时间点获取的865例接受本品7ｏmg每日2次治疗患者的重复基线和治疗时ECG的数据集中进行阅读。使用Fridericias法对QT间期进行心率校正。在第8天的所有给药后时间点，QTcF间期自基线的平均改变为4–6msec，其95%置信区间的上限<7msec。在临床试验中接受本品的2,182例患者中，14(<1%)例患者报告了QTc延长的不良反应。21名患者(≤1%)的QTcF延长至>5ｏ0msec(见【注意事项】)。中国安全性数据在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中，共有121例患者接受了达沙替尼治疗(慢性期CML的起始剂量为100mg QD，加速期CML/急变期CML/Ph+ ALL的起始剂量为70mg BID)，随访时间为18个月。多数接受本品治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件，从鼻衄到3或4级的胃肠道出血和CNS出血(见【注意事项】)。各疾病期经选择报告的不良反应见表6。表6：中国患者报告的药物不良反应。大多数骨髓抑制和体液潴留相关的不良事件可以通过中断给药、减低剂量或支持性治疗而恢复。1例急变期CML患者由于血小板减少症而停止治疗，1例由于胸腔积液而停止治疗。

【不良反应】

国外安全性数据:下列数据为临床试验中2,182例患者对本品的暴露情况的总结(起始剂量为10ｏmg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴随至少24个月的随访期)。在接受本品治疗的2,182例患者中，25%患者的年龄≥65岁，5%患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月(范围为ｏ.03至36个月)。大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒变CML患者中有15%，急淋变CML患者中有8%，Ph+ ALL患者中有8%由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受1ｏ0mg，每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受7ｏmg，每日2次治疗的患者(分别为10%和16%);接受100mg，每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。接受140mg，每日1次治疗的进展期CML和Ph+ ALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性;这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10%。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均<1%。1%患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察(见【注意事项】)。服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件(从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血)(见【注意事项】)。重度CNS出血的发生率<1%。有8例患者为致死性，其中6例与CTC 4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响(见【注意事项】)。本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更为常见(见【注意事项】)。临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。在本品临床试验的患者中报告了下列不良反应(实验室检查结果异常除外)(见表2)。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下:非常常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);不常见(≥1/1,ｏｏ0至<1/100);罕见(≥1/10,000至<1/1,000)。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。表2:临床研究中报告的不良反应总结:

【禁忌】

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者﹐禁用本品。

【注意事项】

)。片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后停止治疗的影响进行研究。为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。剂量递增：在成年Ph+ CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期(加速期和急变期)CML患者，可以将剂量增加至9ｏmg，每日2次。不良反应发生时的剂量调整：骨髓抑制：在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。表1：对中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整：非血液学不良反应：如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验(试验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者)。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。包括大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、珠网膜下出血、硬膜下血肿和硬膜下出血。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。不包括胃肠道出血和CNS出血;这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激和水泡性荨麻疹。包括耳部肿胀、结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、生殖器肿胀、重力性水肿、唇肿、局部水肿、黄斑水肿、生殖器水肿、口腔水肿、外周水肿、眼眶水肿、阴茎水肿、眶周水肿、凹陷性水肿、阴囊水肿、面肿和舌水肿。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究(中位的治疗持续时间为23个月)中，接受本品100mg，每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品7ｏmg，每日2次治疗的患者(表3a)。接受100mg，每日1次治疗的患者中骨髓抑制的发生率也较低(见下面的实验室检查结果异常)。表3a：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：慢性期CML。不是本品针对慢性期CML的推荐起始剂量(见【用法用量】)。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。在进展期CML和Ph+ ALL患者的III期剂量优化研究(加速期CML患者的中位治疗持续时间为14个月，急粒变CML患者为3个月，急淋变CML患者为4个月，Ph+ ALL患者为3个月)中，接受本品14ｏmg，每日1次治疗的患者中体液潴留(胸腔积液和心包积液)的发生率要低于接受70mg，每日2次的患者(表3b)。表3b：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：进展期CML和Ph+ ALL。包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。上市后经验：上市后监测期间报告了下列不良反应。这些不良反应的发生率不详(不能根据现有数据进行评价)。表4：上市后报告的不良反应总结。实验室检查结果异常：血液系统：在CML患者中均出现血细胞减少(血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血)。然而，血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表5列出了3级和4级血液学异常的发生率。表5：临床研究中的CTC 3/4级血液学实验室检查结果异常。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，本品100mg，每日1次组中，中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率要低于本品70mg，每日2次组。在出现3级或4级骨髓抑制的患者中，通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。生物化学：在慢性期CML患者中，3级或4级的转氨酶或胆红素升高的发生率<1%。在进展期CML和Ph+ ALL患者中，上述指标升高的发生率增加至1%至7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期CML的III期剂量优化研究中，患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%，在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期CML和Ph+ ALL的III期剂量优化研究中，所有治疗组患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率为1%至4%。基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有5%在研究期间出现了3级或4级的一过性低钙血症。一般而言，这种血钙降低均不伴有临床症状。出现3级或4级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的CML患者均报告了3级或4级的低钙血症、低钾血症和低磷血症，但是急粒变或急淋变CML和Ph+ ALL患者中这些事件的发生率增加。慢性期CML患者中3级或4级的肌酐升高的发生率<1%，而在进展期CML患者中的发生率增加至1%至4%。心电图：在5项II期临床试验中，对按照预先指定的时间点获取的865例接受本品7ｏmg每日2次治疗患者的重复基线和治疗时ECG的数据集中进行阅读。使用Fridericias法对QT间期进行心率校正。在第8天的所有给药后时间点，QTcF间期自基线的平均改变为4–6msec，其95%置信区间的上限<7msec。在临床试验中接受本品的2,182例患者中，14(<1%)例患者报告了QTc延长的不良反应。21名患者(≤1%)的QTcF延长至>5ｏ0msec(见【注意事项】)。中国安全性数据在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中，共有121例患者接受了达沙替尼治疗(慢性期CML的起始剂量为100mg QD，加速期CML/急变期CML/Ph+ ALL的起始剂量为70mg BID)，随访时间为18个月。多数接受本品治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件，从鼻衄到3或4级的胃肠道出血和CNS出血(见【注意事项】)。各疾病期经选择报告的不良反应见表6。表6：中国患者报告的药物不良反应。大多数骨髓抑制和体液潴留相关的不良事件可以通过中断给药、减低剂量或支持性治疗而恢复。1例急变期CML患者由于血小板减少症而停止治疗，1例由于胸腔积液而停止治疗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性(见【药理毒理】)。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要﹐否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药﹐那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。非临床研究中﹐在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下﹐在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量(大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：ｏ.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天])下﹐能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng226;hr/mL(0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC)和44 ng•hr/mL(0.1倍于人类AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨)﹐骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨体)﹐水肿和小肝。哺乳：目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁﹐并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间﹐应停止母乳喂养。生殖力：达沙替尼对精子的作用尚不详﹐因此﹐性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。

【儿童用药】

由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。

【老人用药】

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。

【药物相互作用】

)。达沙替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑，曲康唑，红霉素，克拉霉素，利托那韦，泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此﹐在接受达沙替尼治疗的患者中﹐不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂(见【药物相互作用】)。达沙替尼与可以诱导CYP3A4的药物(例如地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂﹐也称为圣约翰草)同时使用可大大降低达沙替尼的暴露﹐这可能会增加治疗失败的风险。因此﹐接受达沙替尼治疗的患者﹐应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用(见【药物相互作用】)。达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此﹐当达沙替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎﹐这些底物包括阿司咪唑，特非那定，西沙必利，匹莫齐特，奎尼丁，苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺，双氢麦角胺)(见【药物相互作用】)。达沙替尼与组胺-2(H2)拮抗剂(例如法莫替丁)，质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此﹐不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂﹐同时﹐氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少2小时﹐或2小时后给药(见【药物相互作用】)。特殊人群：基于一项单剂量药代动力学研究的结果﹐轻度，中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量(见【用法用量】和【药理毒理】“药效学特点”)。但是本品应慎用于肝功能损害的患者(见【用法用量】)。重要不良反应：骨髓抑制：达沙替尼治疗会伴随有贫血，中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ ALL患者中﹐这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数﹐随后每月一次﹐或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的﹐通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可(见【用法用量】和【不良反应】)。在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中﹐接受70mg﹐每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg﹐每日1次治疗的患者更为常见。出血相关事件：在所有临床研究中﹐重度中枢神经系统(CNS)出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果﹐其中6个病例均与通用毒性标准(CTC)的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%﹐通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症(见【不良反应】)。此外﹐体外和体内的血小板检测提示﹐本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中﹐如果患者的血小板计数>50,000-75,ｏ00/mm3﹐那么允许本品与抗凝剂，乙酰水杨酸和非甾体抗炎药(NSAID)同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂﹐那么应当谨慎。体液潴留：达沙替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中﹐3级或4级体液潴留的发生率为10%﹐其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均<1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状(例如呼吸困难或干咳)的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗﹐包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似﹐但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件﹐应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中﹐每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组(见【不良反应】)。QT间期延长：体外数据表明﹐达沙替尼有可能会延长心室复极(QT间期)(见【药理毒理】“临床前安全性数据”)。在II期临床试验中接受达沙替尼治疗的865例白血病患者中﹐使用Fridericia法校正的QTc间期(QTcF)自基线的平均改变为4-6msec;所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均<7msec(见【不良反应】)。在临床试验中接受达沙替尼的2,182例患者中﹐14例(<1%)患者报告了QTc延长的不良反应。21例(≤1%)患者的QTcF>500msec。达沙替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者，先天性QT延长综合症的患者，正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者﹐以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。充血性心力衰竭，左心功能不全以及心肌梗塞：接受达沙替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应﹐其中包括1.6%的患者报告心肌病，充血性心力衰竭，舒张功能不全，致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。乳糖：100mg日剂量的本品含有135mg乳糖一水合物﹐140mg日剂量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良，Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应﹐例如眩晕或视力模糊。因此﹐推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。处置注意事项本品含有一个片芯﹐外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而﹐若药片被不小心压碎或破裂﹐卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。

【药物过量】

临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100mg/kg(600mg/m2)单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10mg/kg (120mg/m2)单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

【药理毒理】

临床前安全性数据在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低；类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极(QT间期)。然而，一项基于猴（清醒状态下接受遥测）的单次给药研究中，QT间期或ECG波形未发生变化。达沙替尼在体外细菌细胞分析（Ames试验）中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，达沙替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。在小鼠中，达沙替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼，使其暴露达到最多3倍于人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时，被认为在体内不具有光毒性。尚未进行针对达沙替尼的致癌性研究。

【药代动力学】

达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的剂量范围内，平均暴露的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5～6个小时。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

5ｏmg,14片/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20100121

【批准文号】

注册证号: H20110425，H20110426，H20110427