佳维乐(维格列汀片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

佳维乐

【通用名称】

维格列汀片

【英文名称】

GALVUS (Vildagliptin Tablets)

【主要成份】

本品主要成分为维格列汀。

【性状及剂型】

白色至微黄色片剂。

【适应症】

本品适用于治疗2型糖尿病:当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用。

【规格】

50mg*14片

【用法用量】

成人、当维格列汀与二甲双胍合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg，早晚各给药一次，每次50mg。不推荐使用100 mg以上的剂量。本品可以餐时服用，也可以非餐时服用(请参见【药代动力学】)。特殊人群。肾功能不全的患者、轻度肾功能不全患者((肌酐清除率≥50 mL/min)在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者，不推荐使用本品(请参见[注意事项]和[药代动力学])。肝功能不全的患者、肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(请参见【注意事项】和【药代动力学】)。

【不良反应】

据国外文献报导、维格列汀的安全性数据来自于多项对照临床试验(研究时间至少为12周)，这些安全性数据来自3784名患者，患者在研究过程中每日服用维格列汀50mg(每日给药1次)或100mg(50mg每日给药2次或100mg每日给药1次)。在这些患者中，共有2264名患者接受的是维格列汀单药治疗，1520名患者接受的是维格列汀与其他药物合用治疗。有2682名患者接受维格列汀每日100mg(50 mg每日给药2次或100mg每日给药1次)，1102名患者接受维格列汀50mg每日1次治疗。在这些临床试验中报告的主要不良反应均较轻微且为暂时性反应，无需停药。未发现药物不良反应与患者的年龄、种族、药物暴露时间或每日给药剂量相关。罕见有肝功能障碍(包括肝炎)报告。在报告病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以看出，50mg维格列汀(每日给药1次)给药组、50mg维格列汀(每日给药2次)给药组和所有的对照组，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高≥正常值(ULN)上限3倍的发生率(即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常)分别为0.2%、0.3%和0.2%。转氨酶水平的升高，一般无症状、非进展性、同时亦不出现胆汁淤积或黄疸。罕见有血管性水肿报告，该事件的发生概率与对照组类似。当维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)同时使用时，该事件的报告频率增加。大部分患者出现血管性水肿均为轻度，继续使用维格列汀可自行缓解。在双盲研究中，患者接受维格列汀(单药治疗或与其他药物合用)治疗后出现的不良反应按照器官系统分类和绝对发生频率如下所述。发生频率分为非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100，<1/10)，不常见(≥1/1000，<1/100)，罕见(≥1/10000，<1/1000)，非常罕见(≤1/10000)，未知(通过目前已有的数据不能评估)。在每一个发生频率组中，按照不良反应的严重程度由大到小进行排列。单药治疗、在单药治疗的临床对照研究中，与安慰剂组(0.6%)或活性药物对照组(0.5%)相比，接受维格列汀100mg/日治疗的患者由于不良反应退出研究的总发生率(0.3%)未见升高。在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀100mg/日治疗的患者低血糖事件的发生率为“不常见”，发生率为0.4%(1855例患者中有7例)，相比之下，活性对照药或安慰剂组患者此项不良反应的发生率为0.2%(1082例患者中有2例)，无严重不良反应报告。在临床试验中，每日给予患者100mg维格列汀(单药治疗)后，与基线期相比，患者的体重未发生变化(维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg和-1.3 kg)。维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期二年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或意料之外的风险。与二甲双胍合用、在维格列汀100 mg/日+二甲双胍合用的临床对照研究中，维格列汀100mg/日+二甲双胍治疗组和安慰剂+二甲双胍治疗组均无患者因不良反应而退出研究。在临床研究中，接受维格列汀+二甲双胍治疗的患者出现低血糖的发生率为“常见”(1%)，而接受安慰剂 + 二甲双胍治疗的受试者出现低血糖的频率为“不常见”(0.4%)。在维格列汀治疗组中，无严重低血糖事件报告。在临床研究中，给予患者维格列汀100 mg/日+二甲双胍后，与基线期相比，患者的体重未发生变化(维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为+0.2 kg和-1.0kg)。与磺酰脲类药物合用、在维格列汀50mg+磺酰脲类药物合用的临床对照研究中，维格列汀50mg+磺酰脲类药物组和安慰剂+磺酰脲类药物组由于不良反应而退出研究的发生率分别为0.6%和0%。在临床研究中，维格列汀50mg+磺酰脲类药物组和安慰剂+磺酰脲类药物组患者低血糖的发生率分别为1.2%和0.6%。在维格列汀的治疗组中，无严重低血糖事件报告。在临床研究中，给予患者维格列汀50mg/日+磺酰脲类药物后，与基线期相比，患者的体重未发生变化(维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为-0.1kg和-0.4kg)。与噻唑烷二酮类药物合用、在维格列汀100mg/日+噻唑烷二酮类药物合用的临床对照研究中，维格列汀100mg/日+噻唑烷二酮类药物组和安慰剂+噻唑烷二酮类药物组均无患者因不良反应退出临床研究。在临床研究中，接受维格列汀+吡格列酮治疗的患者出现低血糖的频率为“不常见”(0.6%)，而接受安慰剂+吡格列酮治疗的患者出现低血糖的频率为“常见”(1.9%)。在维格列汀治疗组中，无严重低血糖事件报告。在合用吡格列酮的添加治疗研究中，安慰剂组和维格列汀(100 mg/日)组患者体重的绝对值均出现增加，其增加量分别为1.4 kg和2.7 kg。在最高剂量(45 mg每日1次)的吡格列酮基础上加入维格列汀(100 mg/日)。患者外周水肿的发生率为7.0%，而相比之下，仅使用吡格列酮的患者该事件的发生率为2.5%。上市后经验、维格列汀在上市后报告了如下药物不良反应、罕见有肝炎报告，停药后均能够恢复正常(请参见【注意事项】)。发生频率未知* 、荨麻疹、胰腺炎。这些反应为数量不详的人群自发性报告，不可能确切评估其发生率，所以标注为“未知”。国内临床试验报告的不良反应。在国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验是一项为期24周的临床试验，考察了维格列汀50mg每日2次(bid)或维格列汀50mg每日1次(qd)和安慰剂对比，作为此前接受二甲双胍单药治疗无效的2型糖尿病患者的添加治疗。438例患者实际参加了随机化(年龄18-78岁)，平均基线HbA1c<.sub>为8.0%(>7.0%至≤10%)，以1、1、1的比例进行随机双盲分组。其中148例患者接受维格列汀50mg qd，146例患者接受维格列汀50mg bid以及144例患者接受安慰剂治疗。国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应、多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为、维格列汀50mg qd组(0.7%)、维格列汀50mg bid组(3.4%)组、安慰剂组(2.1%) 。心悸的不良反应发生率分别为、维格列汀50mg qd 组(2.7%)、维格列汀50mg bid组(2.7%)组、安慰剂组(1.4%) 。皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为、维格列汀50mg qd组(2.7%)、维格列汀50mg bid组(8.9%)、安慰剂组(4.2%)。

【禁忌】

对本品或本品中任一成份过敏者禁用。

【注意事项】

一般原则：本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。本品不适用于1型糖尿病患者，亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。肾功能不全的患者：由于本品在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用本品。肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。肝酶监测：在使用本品的过程中，罕见有肝功能障碍（包括肝炎）报告。在报告病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，停药后肝功能检测结果恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每3个月测定一次患者的肝功能，此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限（ULN）3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品，并需立即联系其主治医师进行检查。停止使用本品后，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用本品治疗。心力衰竭：在纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为I-II级的充血性心力衰竭患者中，使用维格列汀的经验有限，因此这类患者应慎用维格列汀。目前尚未在NYHA心功能分级III-IV患者中进行维格列汀的临床试验，因此不推荐此患者人群使用本品。皮肤疾病：在猴中进行的维格列汀临床前毒理学研究中，曾有出现于四肢的皮肤损伤报告，包括水疱和溃疡（请参见【药理毒理】）。尽管在临床研究中未观察到皮肤损伤的发生率异常增加，但是在合并有糖尿病皮肤并发症的患者中使用维格列汀的经验仍较为有限。因此，建议使用本品的糖尿病患者进行常规护理的同时，应特别注意监测其皮肤病变（如，水疱或溃疡）的情况。辅料：本品片剂中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。对驾车和操控机器能力的影响：目前尚无本品对患者驾车和操控机器能力影响的研究。服药后，有眩晕不良反应的患者，应避免驾车或操控机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

维格列汀用于妊娠妇女的相关数据较少。动物实验的结果显示，高剂量维格列汀已显示有生殖毒性（请参见【药理毒理】）。对人类的潜在风险未知。由于缺乏在人类中应用数据，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌。动物实验的结果显示，维格列汀能够通过乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。

【儿童用药】

因缺乏安全性和有效性数据，本品不推荐在儿童和青少年患者中使用。

【老人用药】

老年患者无需调整用药剂量，75岁或75岁以上的患者使用经验有限，所以应慎用本品。

【药物相互作用】

维格列汀与其他药物发生相互作用的可能性较低。因为维格列汀不是细胞色素P(CYP)450酶系的底物，其对CYP450酶无诱导或抑制作用，所以本品不太可能与活性成分为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用:临床试验的结果显示，将维格列汀与口服抗糖尿病药物吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力相互作用。地高辛(P-糖蛋白底物)，华法林(CYP 2C9底物):在健康受试者中进行的临床研究的结果表明，维格列汀与这两种药物同时给药后，未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，尚未在目标人群中进行此项研究。与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用:在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中，将上述药物与维格列汀同时使用后，未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。与其他口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药物。

【药物过量】

有关维格列汀药物过量的信息较为有限。有关药物过量可能的症状信息，是从一项在健康受试者中进行的、维格列汀给药10天、剂量递增的耐受性临床研究中获得。在400mg剂量组中，有3例患者出现肌肉痛，个例患者表现为轻度和暂时性的感觉异常、发热、水肿和暂时性的脂酶水平升高。在600mg剂量组中，有1名受试者出现手部和足部水肿，肌酸磷酸激酶（CPK）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、C-反应蛋白和肌红蛋白水平增加。另有3名受试者出现足部水肿，其中2名受试者同时还出现感觉异常。停止试验用药后，所有受试者出现的症状和化验结果异常均不需要治疗即可自行恢复。处理措施：当药物过量发生时，建议采用辅助的处理措施。维格列汀无法通过透析去除，但是其主要水解代谢产物（LAY 151）可以通过透析去除。

【药理毒理】

药理作用: 维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加... 维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。已知GLP-1水平升高能导致消化道排空延迟，但这一现象在维格列汀给药后并未出现。毒理研究: 一般毒理：犬给药后可见心脏传导延迟现象，无反应剂量（No-effects dose）为15mg/kg（根据Cmax计算，为人体给药剂量100mg剂量时暴露水平（下同）的7倍）。大鼠和小鼠给药后... 一般毒理：犬给药后可见心脏传导延迟现象，无反应剂量（No-effects dose）为15mg/kg（根据Cmax计算，为人体给药剂量100mg剂量时暴露水平（下同）的7倍）。大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多，药物的无反应剂量分别为25mg/kg（根据AUC计算，为人体暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。犬给药后可见肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量。在短尾猴中进行的一项13周毒性试验中，当维格列汀给药剂量≥5mg/kg/天时，可见皮肤损伤，一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。5mg/kg/天剂量（约相当于人体暴露水平）下仅可见可逆性水疱，组织病理学检查未见异常。剂量≥20mg/kg/天（约相当于人体暴露水平3倍）时，可见皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡，以及与之对应的组织病理学改变。剂量≥80mg/kg/天时可见尾部坏死。在为期4周的恢复期内，160mg/kg/天给药组动物的皮肤损伤未能恢复。遗传毒性：维格列汀常规的体外和体内遗传毒性试验结果阴性。生殖毒性：在大鼠中进行的生殖力与早期胚胎发育毒性试验中，未见对大鼠生育力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠给药后可见胎仔肋骨畸形，同时伴亲代动物体重减轻，无反应剂量为75mg/kg（为人体暴露水平的10倍）；家兔仅在母体出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻，以及提示发育迟缓的骨骼畸形，其无反应剂量为50mg/kg（为人体暴露水平的9倍）。大鼠围产期毒性试验中，维格列汀剂量≥150mg/kg时可见母体动物毒性、F1代动物体重一过性减轻以及自主活动减少。致癌性：小鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予维格列汀剂量高达1000mg/kg（约相当于人体暴露水平的240倍）。剂量为500mg/kg（人体暴露水平的59倍）和100mg/kg（人体暴露水平的16倍）时，分别可见乳腺癌和血管肉瘤发生率增加。大鼠2年致癌性试验中，经口给予维格列汀剂量达900mg/kg（约相当于人体暴露水平的200倍），未见肿瘤发生率增加。

【药代动力学】

吸收空腹口服给药后，维格列汀能够迅速吸收，其血浆药物峰浓度出现在给药后1.7时。食物能够略微延迟达峰时间至2.5小时，但是并不改变药物的总暴露水平（AUC）。进食后血浆药物达峰浓度Cmax降低19%，这种变化没有临床意义，因此维格列汀进食或不进食均可给药。该药物的绝对生物利用度在85%。分布维格列汀与血浆蛋白的结合率较低（9.3%），该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积（Vss）为71升，提示该药物能够分布到体循环外。代谢代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径，约占给药剂量的69%。维格列汀的主要代谢产物（LAY 151）没有药理活性，其为氰基基团的水解产物，约占给药剂量的57%，次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂量的4%）。人肾微粒体酶体外研究表明肾可能是维格列汀水解的主要器官之一，得到主要无活性的代谢产物LAY 151。采用DPP-4缺失大鼠进行的体内试验的结果显示，维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4有关。维格列汀不经过CYP 450代谢。因此，维格列汀的代谢清除不受合用药物中CYP 450抑制剂和/或诱导剂的影响。体外研究的结果显示，维格列汀对CYP 450酶系没有抑制或诱导作用。因此，维格列汀不会影响通过CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1或CYP 3A4/5进行代谢清除的合用药物。消除［14C］维格列汀口服给药后，约有85%的药物通过尿液排泄，有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后，约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后，药物的总血浆和肾脏清除率分别为41L/h 和13L/h 。静脉注射给药后，维格列汀的平均消除半衰期约为2小时。口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为3小时。线性在治疗剂量范围内，维格列汀的血浆药物峰浓度和血浆药物浓度对时间曲线下面积（AUC）大致随给药剂量的增加成比例增加。特殊人群性别：在较宽年龄范围和体重指数（BMI）内的男性和女性健康受试者中，未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受性别的影响。年龄：与青年健康受试者（18-40岁）相比，维格列汀（100mg/日）在健康老年受试者（≥70岁）中的总暴露水平增加32%，血浆药物达峰浓度增加18%。研究认为，这些改变不具有临床意义，维格列汀对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。肥胖： BMI对维格列汀的药代动力学参数没有影响。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受BMI的影响。肝功能不全的患者：在轻度、中度和重度肝功能不全患者［根据Child-Pugh评分分级，得分在6分（轻度）至12分（重度）之间］中，和健康受试者对比，考察了肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后，药物的暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低（分别降低20%和8%），但药物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。维格列汀暴露水平改变量的最高值（升高或降低）约为30%，研究认为该结果不具有临床意义。维格列汀暴露水平的变化情况与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。肾功能不全的患者：与肾功能正常的受试者相比，维格列汀在轻度、中度和重度肾损伤患者的全身暴露水平升高（Cmax升高8%至66% ；AUC升高32%至134%）并且全身清除率降低。伴有轻度（肌酐清除率≥50mL/min）肾功能不全的患者在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾功能不全的患者或进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者，不推荐使用本品。种族：根据有限的数据，种族因素对维格列汀的药代动力学性质没有明显影响。

【贮藏】

密封，常温（10-30℃）贮存

【包装】

50mg*14片/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

WS1-XG-134-2002

【批准文号】

注册证号H20110358

【是否医保】

非医保