百泌达(艾塞那肽注射液)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

百泌达

【通用名称】

艾塞那肽注射液

【英文名称】

Byetta(Exenatide)

【主要成份】

本品主要成分为艾塞那肽。

【性状及剂型】

本品为无色澄明液体。

【适应症】

适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。

【规格】

5μg/支

【用法用量】

本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐(或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间)前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。本品与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用时，如果联用后不会因低血糖而需调整二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量，则可继续沿用原二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量。本品与磺脲类联用时，为降低低血糖的风险可考虑减少磺脲类的剂量。本品是澄清、无色的液体，如果出现颗粒或溶液混浊或有颜色则不能使用。

【不良反应】

临床研究数据与二甲双胍、1种磺酰脲类或二者合用的不良反应发生频率（数据来源于3项30周安慰剂对照临床试验（艾塞那肽组N=963））胃肠道不适腹泻：发生率≥10%；消化不良：发生率≥1%及<10%；胃肠道返流性疾病：发生率≥1%及<10%；恶心：发生率≥10%；呕吐：发生率≥10%。一般状况和注射部位反应无力（多数报告为虚弱）：发生率≥1%及<10%；感觉不安：发生率≥1%及<10%。代谢及营养异常食欲下降：发生率≥1%及<10%；低血糖（合用磺酰脲类）：发生率≥10%；低血糖（合用二甲双胍及磺酰脲类）：发生率≥10%。神经系统异常眩晕：发生率≥1%及<10%；头痛：发生率≥1%及<10%。皮肤及皮下组织异常多汗：发生率≥1%及<10%。艾塞那肽与1种磺酰脲类合用，或艾塞那肽与二甲双胍及1种磺酰脲类合用，与对照组（安慰剂合用磺酰脲，或安慰剂合用1种磺酰脲及二甲双胍）相比低血糖的发生率增加，并表现出与艾塞那肽和磺酰脲类呈剂量依赖性。大多数低血糖的程度为轻到中度，可通过口服碳水化合物缓解（见【注意事项】）。为减少与磺酰脲类合用时发生低血糖的风险，应考虑降低磺酰脲类药物的原有剂量（见【用法用量】）。然而，本品与二甲双胍合用时，相对于安慰剂合用二甲双胍对照组，低血糖的发生率并未升高。报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。在30周安慰剂对照研究中，患者因不良事件退出临床试验的发生率在艾塞那肽治疗组为7%，而在安慰剂组为3%。导致艾塞那肽治疗组患者退出试验的最常见不良事件为恶心（占3%）和呕吐（占1%）；在安慰剂组，<1%的患者因恶心退出试验，0%因呕吐退出试验。在52周的开放延长试验中所观察到的不良事件类型与30周对照试验中所观察到的相似。自发报告自本品上市以来，报告了下述其它的不良反应：胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见）（见【注意事项】）。一般状况和注射部位反应：注射部位反应（常见）。变态反应：过敏反应（非常罕见）。研究发现：合用华法林时INR升高且有些报告伴有出血（见【注意事项】及【药物相互作用】）。代谢和营养异常：脱水（罕见），通常伴有恶心、呕吐和/或腹泻（见【注意事项】）。神经系统异常：味觉障碍（少见），嗜睡（罕见）。皮肤和皮下组织异常：瘙痒症和/或荨麻疹、斑丘疹、血管性水肿（罕见）。肾及尿路异常：肾功能改变，包括急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭恶化、肾功能损伤、血清肌酐升高（罕有）（见【注意事项】）。免疫原性与蛋白和多肽药物的潜在免疫原性特征一致，接受本品治疗后，患者可能产生抗艾塞那肽抗体。大多数产生抗体的患者，其抗体滴度随时间延长而降低。在安慰剂对照临床试验中，治疗30周时38％患者产生了低滴度的抗艾塞那肽抗体。这组患者血糖控制（HbA1c）水平通常与无抗体滴度患者的相似。治疗30周时，另有6％的患者产生较高滴度的抗体，其中约一半（在30周对照试验中为艾塞那肽组患者的3％）患者的血糖对本品应答反应减弱；其余患者的血糖应答与未产生抗体的患者相似。产生抗艾塞那肽抗体的患者与未产生抗艾塞那肽抗体的患者的不良事件的发生率和类型相似。

【禁忌】

本品禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份过敏的患者。

【注意事项】

1.艾塞那肽注射液不是胰岛素的代替物，不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。 2.有使用艾塞那肽注射液治疗的患者发生急性胰腺炎个案报道。应告知患者伴有呕吐的持续性、严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状。如果怀疑发生急性胰腺炎，应停用艾塞那肽注射液和其他可疑药物，并进行确证试验和适当治疗。如果证实是胰腺炎，但病因不明时，不推荐继续用艾塞那肽注射液治疗。 3.给与艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，这与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点有关。接受艾塞那肽注射液治疗的患者应注意观察是否有发生过敏性反应的症状和体征。少部分患者由于产生的抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。如果血糖控制情况恶化或不能达到血糖控制目标，应考虑选择其他抗糖尿病疗法。 4.尚未进行艾塞那肽注射液与胰岛素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类或α-葡萄糖苷酶抑制剂联用的研究。 5.不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/min)患者使用艾塞那肽注射液。 6.尚未在严重胃肠疾病包括胃轻瘫患者中进行艾塞那肽注射液研究。由于艾塞那肽注射液使用时通常伴有胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，故不推荐严重胃肠疾病患者使用。 7.在艾塞那肽注射液30周对照临床试验中，当艾塞那肽注射液与二甲双胍联用时未观察到低血糖发生率较安慰剂与二甲双胍联用组有增加。但艾塞那肽注射液与磺脲类联用时低血糖发生率较安慰剂与磺脲类联用组有增加。因此为了降低与磺脲类联用时发生低血糖的风险，可考虑减少磺脲类的剂量。当艾塞那肽注射液与噻唑烷二酮类联用时，无论是否同时给与二甲双胍，轻、中度低血糖症状发生率为11%，安慰剂组为7%。大多数低血糖发作是轻、中度的，口服碳水化合物均能解决。 8.患者应了解的信息 ①应告知患者艾塞那肽注射液的潜在风险。患者应全面了解自我管理的方法，包括正确贮存艾塞那肽注射液的重要性、注射技术、定时用药(艾塞那肽注射液和联用的口服药物)、坚持饮食治疗计划、有规律的体力活动、定期检测血糖和HbA1c、识别和处理低血糖与高血糖、评估糖尿病并发症。 ②患者应了解使用艾塞那肽注射液治疗可能会减少食欲、食量和/体重，但不需要因这样的效应修改给药方案。使用艾塞那肽注射液治疗，特别是刚开始治疗时也可能会引起恶心。应告知患者可伴有呕吐的持续性、严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状，如果出现这些症状应及时与医生联系。 ③如果患者怀孕或计划怀孕，应向他们的医生咨询。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。

【老人用药】

已在282位65岁及以上患者和16位75岁及以上患者中对本品进行了研究，在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。

【药物相互作用】

本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。地高辛：口服地高辛（0.25毫克、每天1次）时，合用重复剂量的艾塞那肽（每次10微克、每日2次），可降低地高辛的Cmax17％，Tmax延迟约2.5小时，但总体稳态药代动力学暴露量（AUC）无改变。洛伐他汀：与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀（40毫克、单剂量）与艾塞那肽注射液（每次10微克、每日2次）合用，洛伐他汀AUC和Cmax可分别降低约40％和28％，且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中，已服用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平与基线相比无相应的改变。赖诺普利：在服用恒定剂量赖诺普利（5-20毫克/天）的轻、中度高血压患者中，合用本品（每次10微克、每日2次），不改变赖诺普利稳态Cmax或AUC，稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。对乙酰氨基酚：在注射10微克本品后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚（单次服用1000毫克），对乙酰氨基酚AUC分别减少21％、23％、24％和14％，Cmax分别下降37％、56％、54％和41％；Tmax从单独使用时的的0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化。华法林：在健康志愿者中，华法林（25毫克）合用重复剂量的艾塞那肽注射液（给药第1-2天：每次5微克，每日2次；给药第3-9天：每次10微克，每日2次），华法林的Tmax约延迟2小时。未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax和AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学（根据INR反应评估）特性。

【药理毒理】

艾塞那肽是合成肽类，具有肠促胰岛素分泌激素（Incretin）类似物效应，最初在钝尾毒蜥（LizardHelodermasuspectum）中发现。本品促进胰腺β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素、抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。与胰岛素、磺酰脲类（包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸类）、双胍类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂相比，艾塞那肽具有不同的化学结构和药理作用。作用机制：由肠道释放进入循环的肠促胰岛素分泌激素，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1），可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并具有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是肠促胰岛素分泌激素类似物，有与肠促胰岛素分泌激素类似的增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和其它抗高血糖药作用。艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1氨基酸序列部分重叠。已证实，艾塞那肽在体外可与已知的人GLP-1受体结合并激活该受体，通过cAMP和/或其它细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽可促进β细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与GLP-1类似的抗高血糖作用。本品通过降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖浓度来改善血糖控制。其作用描述如下：葡萄糖依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时，艾塞那肽可快速作用于胰腺β细胞的葡萄糖应答机制，促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。第一时相胰岛素反应：健康人在静脉注射葡萄糖后的10分钟内大量分泌胰岛素，即为“第一时相胰岛素反应”。2型糖尿病患者表现为”第一时相胰岛素反应”缺失。这种缺失是由于2型糖尿病患者的早期胰腺β细胞受损所致。注射治疗剂量的本品可以恢复2型糖尿病患者对静脉推注葡萄糖的第一时相胰岛素反应。与生理盐水相比，本品可显著增加2型糖尿病患者第一时相和第二时相胰岛素的分泌（两者均p<0.001）。胰高血糖素分泌：对2型糖尿病患者，艾塞那肽可减缓胰高血糖素的分泌，并在高血糖时降低血清胰高血糖素的浓度。通过降低胰高血糖素浓度进一步减少肝脏的葡萄糖输出，从而降低胰岛素的需求。但是，本品并不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应。胃排空：本品延缓胃的排空，从而使循环中食物来源的葡萄糖吸收率下降。食物摄入：在动物和人类中，已证实给予艾塞那肽能减少食物的摄入。药效学：餐后血糖：艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐后血糖浓度。空腹血糖：在患有2型糖尿病且空腹高血糖患者中进行的单剂量交叉临床研究表明，注射本品后，胰岛素立即释放。与安慰剂相比，注射本品后血浆血糖浓度显著降低。【临床试验】与二甲双胍和/或磺酰脲类合用：进行了3项为期30周、双盲、安慰剂对照的临床试验，以评价艾塞那肽注射液在单用二甲双胍、单用磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。共1446位患者随机进入这3项临床研究，其中991（68.5％）位为高加索人、224（15.5％）位为西班牙人、174（12.0％）位为黑人。试验基线时平均HbA1c值的范围为8.2-8.7％。在4周安慰剂导入期后，患者随机接受本品5微克，每日2次；本品10微克，每日2次或安慰剂每日2次（分别在早餐和晚餐前注射）的治疗，同时继续服用患者先前使用的抗糖尿病药物。所有接受与艾塞那肽注射液治疗的患者试验前4周的起始剂量均为5微克、每日2次。4周后，有些患者继续接受本品5微克、每日2次，其他患者剂量增加到10微克、每日2次。安慰剂组患者整个研究期均接受安慰剂，每日2次。每个研究的主要终点为治疗30周HbA1c相对基线的平均变化。30周临床研究的结果总结见下表。HbA1c：在3项对照临床试验中，对单用二甲双胍、磺酰脲类、或2种药物合用的患者加用艾塞那肽与加用安慰剂进行比较，与基线相比，加用艾塞那肽注射液组在治疗30周时HbA1c有统计学显著降低。此外，在3项临床试验中，用艾塞那肽注射液治疗30周，5微克和10微克组患者HbA1c相对基线的变化具有统计学显著的量效关系。空腹和餐后葡萄糖：本品与二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类长期合用，在整个30周治疗期统计学显著且剂量依赖性地降低空腹和餐后血浆血糖浓度。3项对照临床试验的汇总数据表明，2个艾塞那肽注射液组与安慰剂组相比，30周治疗期中的平均空腹血糖及餐后血糖浓度相对基线有统计学显著降低。30周治疗期空腹血糖的变化与基线相比：艾塞那肽注射液5微克、每日2次治疗组降低8mg/dL；艾塞那肽注射液10微克、每日2次治疗组降低10mg/dL；而安慰剂组升高12mg/dL。30周治疗期餐后2小时血糖的变化与基线相比：艾塞那肽注射液5微克、每日2次治疗组降低63mg/dL；艾塞那肽注射液10微克、每日2次治疗组下降71mg/dL；而安慰剂组升高11mg/dL。达到HbA1c≤7％的患者比例：本品与二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类合用的30周治疗期中，与安慰剂组相比，达到HbA1c≤7％的患者所占比例明显增高且统计学显著（见上表）。体重：在3项对照临床试验中，与安慰剂（每日2次）组相比，30周治疗期中使用艾塞那肽注射液10微克、每日2次治疗组的2型糖尿病患者的体重较基线有所降低。1年临床试验结果：163位来自30周安慰剂对照临床试验的患者共完成了52周艾塞那肽注射液10微克、每日2次的试验，患者HbA1c相对基线的变化在30周和52周分别降低1.0％和1.1％，相应的空腹血糖分别降低14.0mg/dL和25.3mg/dL，体重分别减轻2.6kg和3.6kg。这些患者的基线值与整个临床对照试验人群基线值相似。已证明艾塞那肽对血脂参数无不良效应。观察到伴随体重降低，甘油三酯有降低的趋势。临床研究证实艾塞那肽可改善β细胞功能，此功能通过β细胞功能稳态模型（HOMA-B）和胰岛素原对胰岛素比率测定。1项药效学研究证明，2型糖尿病患者（n=13）静脉推注葡萄糖后，艾塞那肽可恢复第一时相胰岛素分泌，改善第二时相胰岛素分泌。在一项长达52周的对照研究证明，无论是否发生恶心这种不良反应，使用艾塞那肽治疗可降低体重。尽管发生恶心的患者体重较未发生恶心的患者降低得更多（平均体重降低2.4kg对1.7kg）。已经证明，艾塞那肽可通过降低食欲和增加饱胀感而减少食物摄入。

【药代动力学】

吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10微克艾塞那肽后，平均血浆峰浓度(Cmax)为211pg/mL，且总体平均药时曲线下面积(AUC0-inf)为1036pg/h/mL。在5-10微克的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露（AUC）与剂量呈比例增加。而Cmax值的增加低于剂量增加比例。本品在腹部、大腿或上臂皮下注射的暴露量相似。分布：单次皮下注射本品后，平均表观分布容积为28.3L。代谢和消除：非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过清除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。特殊人群肾功能不全：在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30-80mL/min）患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降，因此，对轻、中度肾功能不全患者不需要调整本品的剂量。但是，在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0.9mL/h，而健康受试者的平均清除率为9.1mL/h（参见【注意事项】）。肝功能不全：未进行急或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究。由于艾塞那肽主要经肾脏清除，因此预计肝功能不会影响艾塞那肽的血浆浓度（参见【药代动力学】，代谢和消除）。老年人：患者（年龄范围为22-73岁）的群体药代动力学分析表明，年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学的特性。儿童：尚未在儿童患者中进行艾塞那肽的研究。性别：男性及女性患者的群体药代动力学分析表明，性别并不影响艾塞那肽的分布和清除。种族：患者（包括高加索人、西班牙人和黑人）的群体药代动力学分析表明，种族对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。肥胖：肥胖（BMI≥30kg/m2）和非肥胖患者的群体药代动力学分析表明，肥胖对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。

【贮藏】

在使用前，本品于原包装盒中避光置于2-8°C(36-46°F)冷藏保存。开始使用后，本品在不高于25°C(77°F)的室温条件下可保存30天。本品不得冷冻，冷冻后不可使用！注射笔从首次使用至30天后，即使注射笔内尚余药液，也应丢弃。

【包装】

1支/盒

【有效期】

30天。

【批准文号】

注册证号H20090381

【是否医保】

非医保

【生产企业】

礼来苏州制药有限公司