福达华(磷酸氟达拉滨片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

福达华

【通用名称】

磷酸氟达拉滨片

【英文名称】

Fludara(FludarabinePhosphateTablets)

【主要成份】

磷酸氟达拉滨

【性状及剂型】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

【规格】

10mg

【用法用量】

成人磷酸氟达拉滨应在有丰富抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用。片剂：推荐的剂量是每日口服磷酸氟达拉滨40mg/m2体表面积，每28天连续服用5天。磷酸氟达拉滨可以空腹服用或伴食物服用。必须用水吞服，不可嚼服或把药片弄碎后服用。注射剂：强烈推荐磷酸氟达拉滨只能用于静脉注射。尽管还没有静脉旁注射引起严重局部不良反应的病例报导，但是必须避免静脉周围无目的地用药。推荐的剂量是25mg/m2磷酸氟达拉滨，每28天连续静脉用药5天，每个小瓶装有2mL注射用水，每mL配制溶液中应含有25mg磷酸氟达拉滨。抽取相应剂量（计算依据患者体表面积）于注射器内，如果是静脉内快速推注，需再用10mL0.9%生理盐水稀释。或者，抽取到注射器内的所需剂量也可以用100mL0.9%生理盐水稀释后滴注，滴注时间应为30分钟左右。治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物的耐受性。对CLL患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解，通常需6个疗程）后，方可停用。肾功能不全：对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70mL/分时剂量应减少达50%，且要严密检测血液学改变以评价药物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。应禁用磷酸氟达拉滨治疗。操作和销毁：磷酸氟达拉滨不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃的物质可以通过焚化销毁。对于静脉内使用制剂的特殊说明：磷酸氟达拉滨应在无菌条件下加入灭菌注射用水制备。当加入2mL灭菌注射用水制备时，固体粉末应很快完全溶解。每毫升最终溶液将含有25mg磷酸氟达拉滨、25mg甘露醇和调整pH值至7.7的氢氧化钠。最终产品的pH值范围为7.2-8.2。在临床研究中，曾用100mL或125mL5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水稀释该产品。操作和制备磷酸氟达拉滨注射液时应小心。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以防止因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的药物接触。如果该溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。要避免因吸入引起的药物接触。

【不良反应】

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它经常报告的不良反应是水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤红斑。磷酸氟达拉滨治疗的患者中有可能出现严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良反应的报导。最常报告的不良反应和与药物明显相关的不良反应已经按人体系统分类列出如下。这些不良反应的发生频率（常见≥1%，不常见>0.1%但<1%）依据临床试验资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见的不良反应（<0.1%）的发现主要来自上市后的经验。全身症状：发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状常有报告。血液和淋巴系统：在应用磷酸氟达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变(白细胞减少、血小板减少和贫血)的报告。骨髓抑制可能是严重和有累积效应的。磷酸氟达拉滨对减少T淋巴细胞数目长时间的影响可以导致机会感染危险性的增加，包括那些潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中少见有临床显著的自身免疫疾病表现。代谢与营养异常：在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中有报告肿瘤溶解综合征，这一合并症可包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿和肾衰。胁腹疼痛和血尿可以是该综合征的首发症状。水肿常有报告。肝酶和胰腺相关酶的改变少见。神经系统：昏迷和焦虑不安罕见，精神混乱少见，周围神经病常见。特殊感觉：常有报告视觉障碍。罕见病例中会出现视神经炎、视神经病变和失明。呼吸系统：在磷酸氟达拉滨治疗时，常见肺炎发生。伴有呼吸困难和咳嗽的肺对磷酸氟达拉滨高敏反应（肺浸润、肺炎和肺间质纤维化）少见。消化系统：胃肠异常，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸氟达拉滨治疗的患者，主要是与血小板减少相关的消化道出血。心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病例中，罕见有心衰和心律失常发生的病例报导。泌尿生殖系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病例中，罕见有出血性膀胱炎的报告。皮肤及其附属物：在磷酸氟达拉滨治疗中，皮肤红斑常有报告。

【禁忌】

禁用于对本品或其所含成份过敏的患者，肌酐清除率小于30ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。妊娠及哺乳期禁用磷酸氟达拉滨。

【注意事项】

神经毒性：在急性白血病患者的剂量范围研究中应用高剂量的磷酸氟达拉滨，发现高剂量磷酸氟达拉滨与严重的神经毒性作用相关，包括失明、昏迷和死亡。静脉内应用约4倍于CLL推荐治疗剂量的磷酸氟达拉滨(96mg/m2/天，5-7天)后，36%的患者出现了严重的中枢神经系统毒性。而在应用CLL推荐治疗剂量范围内的磷酸氟达拉滨的患者中，严重的中枢神经系统症状（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神混乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的体征。虽然长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的影响还不清楚。但是在一些相当长治疗时间的研究中（使用时间长达26个疗程），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。健康状况差：对于健康状况差的患者，应更加谨慎地使用磷酸氟达拉滨，并且在治疗前应认真权衡利弊。尤其是对那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。肝功能不全：目前还没有在肝功能不全的患者中应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预计的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。骨髓抑制：严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，在磷酸氟达拉滨治疗的病例中已经有报导。在实体瘤患者的I期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低的中位时间是13天（范围是3-25天），血小板是16天（范围是2-32天）。大多数患者的基础造血功能有损伤，可能是基础疾病的原因或是以前用骨髓抑制药物的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗药物引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。磷酸氟达拉滨是一种有潜在的明显的毒性副作用的有效的抗肿瘤药物，应严密监测接受治疗的患者的血液系统和非血液系统毒性体征。定期监测外周血细胞计数可以提示贫血、粒细胞减少和血小板减少的发生。血液制品的输注：磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的全血后已经发现有与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）的出现。有报告这种病的死亡率非常高。因此正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在需要输血时应该只接受照射处理过的血液。皮肤癌：有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，以前的皮肤癌病变出现可逆性的恶化或骤然爆发。肿瘤溶解综合征：有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合征。因为磷酸氟达拉滨可以在治疗的第1周就诱发这种综合征发生，所以对这些综合征的高危人群应及早做好预防措施。接受磷酸氟达拉滨治疗的患者应该严密监测自身免疫性溶血性贫血的体征（与溶血和Coombs实验阳性相关连的血红蛋白的降低）。建议溶血的患者中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上）和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用方法。肾功能减低：血浆中主要代谢产物2F-ara-A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄对此化合物的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。对于肾功能不全的患者只有较少的临床资料（肌酐清除率小于70mL/分）。因此，如果怀疑有肾功能不全，或是年龄大于70岁的患者均应该测定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70mL/分之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/分应禁用磷酸氟达拉滨治疗。避孕：有生育功能的女性或男性在接受治疗期间或治疗后的6个月以内必须采取避孕措施。接种疫苗：在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨可能对人体有胚胎毒性和致畸性的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以通过胎鼠-胎盘屏障(见“临床前安全性资料”部分)。处于妊娠期前三个月的患者应用磷酸氟达拉滨的资料非常有限，包括:一例患者在妊娠期的前三个月接受磷酸氟达拉滨治疗后，导致新生儿出现双侧桡骨及拇指缺失、血小板减少、卵圆窝动脉瘤及一处小动脉导管未闭。磷酸氟达拉滨单药治疗和联合治疗中均曾报告出现早期妊娠丢失。曾报告出现早产。除非出现明确的必须用药的情形(例如，疾病已危及患者生命，且没有具有同等治疗效果和更有安全性的替代疗法可供选择时，无法避免使用本品治疗)，否则不得在妊娠期内使用磷酸氟达拉滨。本品可能会对胎儿造成危害。(见“孕妇及哺乳期妇女用药”部分及“临床前安全性资料”部分)。仅在治疗获益可能超过药物对胎儿造成的潜在危害的情况下，方可考虑使用本品进行治疗。如在孕期应用磷酸氟达拉滨，应告知患者药物对胎儿产生潜在危害的可能性。有生育能力的女性在接受治疗期间和治疗停止后至少6个月必须采取有效的避孕措施。(同见“注意事项”部分及“临床前安全性资料”部分。)哺乳还不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分泌。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，接受磷酸氟达拉滨治疗期间不得哺乳;治疗前已开始哺乳的患者应停止哺乳。(同见“注意事项”部分)

【儿童用药】

尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。

【老人用药】

磷酸氟达拉滨用于老年人（＞75岁）的数据有限，因此这些患者使用磷酸氟达拉滨时应慎重。

【药物相互作用】

在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗CLL时，出现了致命性肺毒性，其高发生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟达拉滨时不推荐合用喷司他丁。双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂可以减弱磷酸氟达拉滨的治疗效果。临床研究和体外试验表明，磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷联合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代谢产物）在白血病细胞内的浓度和细胞外的量。对Ara-C的血液浓度和代谢率无影响。

【药物过量】

高剂量的磷酸氟达拉滨与不可逆的中枢神经系统的毒性有关，表现为迟发的失明、昏迷和死亡。高剂量磷酸氟达拉滨还与骨髓抑制造成的严重的血小板减少和粒细胞减少有关。还没有已知的磷酸氟达拉滨过量的特效拮抗剂，过量的治疗主要包括停用药物和支持治疗。

【药理毒理】

药理作用: 磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ar... 磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶II的活性从而减少蛋白的合成。 2F-ara-ATP作用机理的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F-ara-A处理后，出现广泛的DNA片段化和细胞凋亡。毒理研究: · 全身毒性在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在... · 全身毒性在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时(3-4倍)曾观察到重度副作用，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见【药物过量】）。高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其它的不良反应，例如神经毒性（见【不良反应】）。 · 胚胎毒性对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示磷酸氟达拉滨可能具有胚胎致死性和致畸性，表现为骨骼畸形、胎儿重量减轻和胚胎植入后丢失。鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此注射用磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 · 潜在的遗传毒性，致肿瘤性对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起DNA损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率；但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。已知的磷酸氟达拉滨在DNA水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致肿瘤的可能性。由于注射用磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用的动物实验。 · 局部耐受性动物实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。

【药代动力学】

虽然2F－ara－ATP作用机制仍然不清楚，推测其对于DNA.RNA和蛋白质合成的作用可抑制DNA的合成从而抑制细胞的生长。另外，体外研究表明，CLL细胞接触2F－ara－A可触发DNA断裂和凋亡的细胞死亡特征。本品尚缺乏在中国人体药代研究资料。氟达拉滨（2F－ara－A）血浆和尿液药代动力学迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F－ara－AMP）后氟达拉滨（2F－ara－A）的药代动力学进行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中显示出相似的药代动力学特点。在肿瘤患者中，没有发现2F－ara－A药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨抑制造血的细胞毒性呈剂量依赖性。·分布和代谢2F－ara－AMP是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸2F－ara－A。另外一种代谢产物2F－ara－次黄嘌呤是调察到的狗的主要代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。通过2F－ara－A药代动力学研究之间的比较得出，2F－ara－A平均血浆总清除率（CL）是79ml/min/m2（2.2ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是83l/m2（2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射以及口服磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，尽管药物剂量呈线性关系。口服磷酸福达拉滨后，2F－ara－A血浆浓度在用药后1-2小时出现，可大约达到静脉用药时输注末血药浓度的20-30%。在单次或重复用药后2F－ara－A的平均系统生物利用度为50-65%，且在服用溶液或速释片后相似。在口服2F－ara－AMP并同时进食，可以观察到系统生物利用度（AUC）轻度升高（<10%），2F－ara－A血浆峰浓度（Cmax）轻度下降，且Cmax延时出现；终末半衰期未受影响。·清除2F－ara－A主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的40－60%通过尿液排出。在实验室动物中用3H－2F－ara－AMP进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。·患者特点肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F－ara－A没有显著的蛋白结合倾向。哺乳对大鼠静脉给药后获得的临床前数据证实磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可从母体血液转移至乳汁中。在一项围产/产后期发育毒性研究中，对孕晚期和哺乳期大鼠分别按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日静脉给予磷酸氟达拉滨。在产后第4天，高剂量组所产幼仔出现体重增加缓慢、发育能力减弱以及骨骼成熟延迟。但是，给药期也涵盖了产前发育晚期，应当对此加以考虑。（见“孕妇及哺乳期妇女用药”部分）。三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学2F－ara－A能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐2F－ara－ATP是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL患者白血病淋巴细胞中的2F－ara－ATP浓度达峰中位时间是4小时，峰浓度差异显著，中位值约为20μM。白血病细胞内的2F－ara－ATP水平远高于血浆中2F－ara－A的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的浓度和培养时间）与细胞内2F－ara－ATP的浓缩呈线性关系。2F－ara－ATP从靶细胞清除的中位半衰期是15和23小时。

【贮藏】

室温（最高温度30℃）存放。妥善存放所有药物，勿使儿童接触和看见。

【包装】

铝塑水泡眼包装，置于可以防止儿童打开的包装瓶内。5片/板，3或4板/瓶。即15片/瓶/盒，或20片/瓶/盒。铝塑水泡眼包装，10片/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20080251

【批准文号】

注册证号H20040612

【是否医保】

非医保