白舒非(白消安注射液)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

白舒非

【通用名称】

白消安注射液

【英文名称】

Busulfex(BusulfanInjection)

【主要成份】

白消安

【性状及剂型】

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【适应症】

本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

【规格】

10ml：60mg

【用法用量】

本品应通过中心静脉导管给药，每次给药需输注2小时，每6小时一次连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度（见“药物相互作用”）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天（共16次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高cm，体重kg）：IBW(kg，男性)=50+0.91×(身高cm-152)IBW(kg，女性)=45+0.91×(身高cm-152)。校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW=IBW+0.25×(实际体重-IBW)。在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。

【不良反应】

二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量（MTD）为14.8g/m2/d，连用四天。按mg/m2计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶SGOT升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg，每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n=61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500Mmin以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

【禁忌】

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

【注意事项】

1．一般注意事项：血液系统：使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常监测患者的血液系统状态。告知患者：应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。实验室检查：接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生），应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后28天。肾功能不全：未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。肝功能不全：尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。2．重要注意事项本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。血液系统：在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制，见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。本品临床试验中，100%的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至0.5×109/L以下，发生的中位时间为移植后4天。当大多数患者预防性应用G-CSF后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后13天。98%的患者中，发生血小板减少（血小板<25，000/mm3或需要输血小板）的中位时间为移植后5~6天。69%的患者发生贫血(血红蛋白低于8.0g/dL)。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。神经系统：在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫（1/42）。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后36小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其它可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。肝：现有文献提示，白消安的AUC值（血浆浓度-时间曲线下面积）过高时（>1，500Mmin），可能与肝静脉闭塞症（HVOD）发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于3周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生HVOD的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD发生于8.2%（5/61）接受本品治疗的患者，其中2例为致死性的（2/5，40%）。在此临床试验中，按Jone’s标准诊断HVOD（高胆红素血症，以及下述三项中的2项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过5%或腹水）。文献报道的随机对照试验中，HVOD的发生率为7.7~12%。心脏：有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞填塞发生（8/400或一系列患者中的2%）。这8名儿童中6名死亡，另2名因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。肺：长期应用白消安治疗的一个罕见但严重的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的平均发生时间为治疗后4年（4个月~10年）。致癌，致突变及对生育能力的影响：白消安是一种致突变原和诱裂原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体异常，在体内试验（大鼠、小鼠、仓鼠和人类）以及体外试验（啮齿类和人类细胞）均有报道。白消安的静脉给药（48mg/kg，以12mg/kg每二周一次的方案用药，或按mg/m2计算给予本品总量的30%），可增加试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。一项研究中，243名支气管肺癌患者在手术切除后，给予白消安作为辅助治疗的一部分；结果在19名发生全血细胞减少的患者中，有4名发生了急性白血病。在口服白消安治疗后5~8年，可在临床观察到白血病的发生。推测白消安是一种人类的致癌原。因慢性髓性白血病而长期小剂量服用白消安的绝经前妇女，常常发生卵巢功能抑制和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失，并在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。在人类男性患者中，也有用药后不育、无精症和睾丸萎缩的报道。本品的溶剂DMA也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA（按mg/m2算，相当于本品每日推荐剂量中所含DMA的44%），连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg（按mg/m2算，相当于本品中所含DMA的27%），结果导致100%试验仓鼠的妊娠中止。3．应用时的注意事项与其他细胞毒性化合物一样，在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套，因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜，请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。本品为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可，非胃肠道药品在给药前，应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的安瓿瓶中发现颗粒物质，则此药不能使用。静脉注射液的制备：本品在使用前必须稀释，稀释液选用0.9%氯化钠注射液USP（生理盐水）或5%葡萄糖注射液USP（D5W）。溶剂量应为本品原液体积的10倍，以保证白消安的终浓度约为0.5mg/mL。以下举例计算1名体重70kg患者的用药剂量：（70kg患者）×（0.8mg/kg）÷（6mg/mL）=9.3mL本品（总剂量56mg）为制备输注用溶液，将9.3mL本品加入93mL溶剂中（生理盐水或D5W），计算如下：(9.3mL本品)×(10)=93mL溶剂93mL溶剂中加入9.3mL本品，则白消安终浓度为0.54mg/mL：

【老人用药】

本品临床试验的61名治疗患者中，5名年龄在55岁以上（57~64岁）。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

【药理毒理】

参见详细说明

【贮藏】

2C~8C

【包装】

10mL/安瓿/盒，小盒内附一次性过滤器；8盒/中盒

【有效期】

18个月

【批准文号】

注册证号BH20040642