恩利(注射用依那西普)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

恩利

【通用名称】

注射用依那西普

【英文名称】

Enbrel(EtanerceptforInjection)

【主要成份】

主要成份：依那西普辅料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇（Tris）。活性成份来源：依那西普是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统产生的人肿瘤坏死因子受体p75 Fc融合蛋白。二聚体由人肿瘤坏死因子受体2（TNFR2/p75）的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段连接组成。组成依那西普的Fc包括CH2、CH3及连接部位，但不包括IgG1的CH1部分。通过检测依那西普中和TNFα介导A375细胞的成长抑制作用确定依那西普的效能，依那西普的活性为1.7×106 单位/mg。

【性状及剂型】

白色冻干粉。溶剂为澄清、无色液体。

【适应症】

类风湿关节炎(RA)中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时，可降低X线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。强直性脊柱炎(AS)重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

【规格】

25mg/瓶

【用法用量】

本品需在有诊断和治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。尚未进行药物相容性研究，禁止将依那西普与其他药物混合使用。本品的制备和使用方法请参见说明书的“注射用依那西普（恩利）的使用说明”部分。成人(18-64岁)类风湿关节炎推荐剂量为25mg每周二次（间隔72-96小时）或50mg每周一次，已证实50mg每周一次的给药方案是安全有效的（参见药理毒理部分）。强直性脊柱炎推荐剂量为25mg每周二次（间隔72-96小时）或50mg每周一次。老年患者(＞65岁)无需进行剂量调整。用法用量与18-64岁的成人相同。肝肾功能损害的患者无需进行剂量调整。注射部位本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见“注射用依那西普（恩利）的使用说明”。处置依那西普冻干粉在使用前必须置于20C-80C冰箱内贮存，不可冷冻。本品溶解后应立即使用。如果不立即使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2℃-8℃冰箱内，溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的过敏反应（变态反应）。

【不良反应】

成年患者不良反应在2680名类风湿关节炎患者中开展的双盲和开放性试验中对本品进行了研究。该研究包括2项安慰剂对照试验(349名依那西普组患者和152名安慰剂组患者)和2项活性对照试验，其中一项为比较依那西普和甲氨蝶呤的活性对照试验(415名依那西普组患者和217名甲氨蝶呤组患者)，另一项为比较依那西普（223名患者）、甲氨蝶呤(228名患者)以及依那西普联用甲氨蝶呤（231名患者）的试验。在依那西普治疗组和安慰剂治疗组中，由于不良反应而终止治疗的患者比例相同；在第一个活性对照试验中，甲氨蝶呤组的退出率(10%)明显高于依那西普组(5%)；在第2个活性对照试验中，经过2年治疗以后3个治疗组由于不良反应退出试验的发生率相似，其中依那西普治疗组为16%、甲氨蝶呤治疗组为21%、依那西普联合甲氨蝶呤治疗组为17%。在4项双盲安慰剂对照的研究中，508名强直性脊柱炎患者使用本品进行了治疗。在比较本品和安慰剂的双盲临床试验中，注射部位反应是本品治疗患者的最常见不良反应。在类风湿关节炎患者中进行了安慰剂对照试验，依那西普治疗组349名患者和安慰剂治疗组152名患者严重不良反应的发生率分别为4%和5%。在第一个活性对照试验中，415名依那西普治疗患者和217名甲氨蝶呤治疗患者的严重不良反应发生率分别为6%和8%；在第二个活性对照试验中，经过2年治疗后3个治疗组发生严重不良事件的发生率分别为依那西普治疗组16%、甲氨蝶呤治疗组15%、依那西普联合甲氨蝶呤治疗组17%。下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。在各器官系统中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：很常见(>1/10)；常见(>1/100，1/1000，1/10000，

【禁忌】

对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

【注意事项】

特别警告曾有使用依那西普发生严重感染（包括脓毒血症和结核病）的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。也曾有机会致病菌感染的报告。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。依那西普和阿那白滞素(Anakinra)联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。在一项48例使用依那西普或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，依那西普治疗无效，且治疗6个月后，依那西普治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用依那西普治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的超敏反应（变态反应）。一般注意事项感染由于依那西普的平均消除半衰期约为70小时（范围：7-300小时），因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病）。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。结核病(TB)已有报告使用TNF拮抗剂（包括依那西普）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的再活化或新的感染。在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查（可以参考当地推荐的方法）。处方医生应注意结合菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。乙型肝炎病毒激活曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒(HBV)激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。丙型肝炎恶化曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。糖尿病患者的低血糖症曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。依那西普和阿那白滞素联合治疗与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。依那西普和阿巴他塞联合治疗在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。变态反应常有报道与依那西普使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。免疫抑制由于肿瘤坏死因子(TNF)可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂（包括依那西普）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。当患者明显暴露于水痘．带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普，并应考虑使用水痘．带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明确。恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤）（参见“不良反应”）。在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。曾报告采用TNF拮抗剂（包括依那西普）治疗的患者产生非恶性黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比依那西普治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。推荐所有患NMSC风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。在使用TNF-拮抗剂（包括依那西普）治疗的儿童和青少年患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告。多数患者接受了免疫抑制剂的联合治疗。疫苗接种依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受依那西普治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184例成年银屑病关节炎患者在第4周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受依那西普治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的B细胞免疫应答，但是与未接受依那西普治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加2倍，但其临床意义尚不明确。自身抗体形成依那西普治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。血液学反应接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。中枢神经系统(CNS)疾病罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。联合治疗在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。依那西普与其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)共同使用时，恩利的长期安全性还未确定。尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。肾和肝功能不全根据药代动力学资料（参见“药代动力学”），肝或肾功能不全患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。充血性心力衰竭心力衰竭(CHF)患者使用依那西普时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价依那西普治疗心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

没有开展妊娠妇女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠妇女使用依那西普的安全性。在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现依那西普对胎崽的损害。还没有关于依那西普的围产期和产后毒性以及依那西普对生育力和生殖能力的影响的临床前数据，且动物的生殖研究并不能很好预示在人体中的结果。因此，不推荐妊娠妇女使用依那西普，建议育龄妇女在依那西普治疗期间不要怀孕。仅在当明确需要时，妊娠妇女才可使用依那西普治疗。哺乳期的使用尚未建立哺乳期妇女使用依那西普的安全性，尚不明确依那西普是否通过人的乳汁分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，依那西普可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到依那西普。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普。

【儿童用药】

不适用

【老人用药】

无需根据患者年龄进行剂量调整。

【药物相互作用】

依那西普和阿那白滞素联合治疗与单独使用依那西普或者阿那白滞素治疗的患者相比，两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高（历史数据）。另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用依那西普的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用依那西普和阿那白滞素后，严重感染(7%)和中性粒细胞减少的发病率增高（参见“注意事项”和“不良反应”）。尚未证实依那西普和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。依那西普和阿巴他塞联合治疗在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见“注意事项”）。依那西普和柳氮磺胺吡啶联合治疗在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用依那西普后，与单用依那西普和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。无药物相互作用临床试验发现，依那西普与糖皮质激素、水杨酸盐类药物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾体抗炎药(NSAIDs)、镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。（疫苗使用参见“注意事项”）未发现与地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物．药物相互作用。

【药物过量】

在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到依那西普的剂量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受剂量。以16mg/m2(-25mg)每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的最大静脉负荷剂量为32mg/m2。一位类风湿关节炎患者错误的连续3周每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出现不良反应。目前尚未发现依那西普的解毒剂。

【药理毒理】

类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子(TNF)控制的网络相联系。TNF是类风湿性关节炎炎性反应中一起主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF水平升高。依那西普是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF的生物活性，从而阻断了TNF介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由TNF诱导或调节的其它下游分子（如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反应。TNF是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55千道尔顿(p55)和75千道尔顿(p75)的肿瘤坏死因子受体(TNFR)。两种TNFR自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被认为可以调节TNF的生物活性。TNF主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面TNFR的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如：依那西普）对TNF具有更高的亲和力，被认为是对TNF结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的Fc区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。

【药代动力学】

依那西普的血清浓度以ELISA方法测定，该方法可以检测出与ELISA反应的降解产物及其原型成分。依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度。绝对生物利用度为76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml。未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L。依那西普从体内清除缓慢。半衰期长，约70小时。类风湿关节炎患者的清除率约为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。50mg依那西普每周一次(n=21)和25mg依那西普每周二次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4mg/l和2.6mg/l;Cmin分别为1.2mg/l和1.4mg/l；部分AUC分别为297mgh/l和316mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2种治疗、交叉试验中，依那西普单剂50mg/ml注射与二支25mg/ml同时注射是生物等效的。在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50mg依那西普每周一次(N=154)和25mg每周二次(N=148)，依那西普稳态AUC分别为466μg.hr/mL和474μg.h/mL。虽然在给与患者与志愿者注射放射标记的依那西普后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏或肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏或肝脏功能不全无需进行剂量调整。男性和女性之间无明显药代动力学差异。甲氨蝶呤对依那西普的药代动力学无影响。依那西普对甲氨蝶呤在人类的药代动力学影响尚未进行研究。老年患者群体依那西普血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65到87岁的患者清除率和分布体积估计值与65岁以下的患者相同。

【贮藏】

本品使用前于2℃-8℃冰箱内贮存。避免冻结。本品溶解后应立即使用。已证明在2℃-8℃的条件下可保持48小时的化学和物理稳定。然而从微生物学角度考虑，本品应立即使用。如果不能及时使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2℃-8℃冰箱内，使用者应确保贮存时间，通常在2℃-8℃的条件下不超过6小时，除非溶解是在严格控制并经过验证的无菌条件下进行的。

【包装】

带橡胶塞的透明玻璃瓶（4ml，I型玻璃），铝封和塑料易拉盖。本品包装中配有预填充注射用水的注射器。该注射器由I型玻璃制成并配有不锈钢针。两种包装规格如下：每盒包装中包括4瓶依那西普（25mg/瓶）和4支注射用水预填充注射器，4支针头，4支接合器和8支酒精棉签。每盒包装中包括4瓶依那西普（25mg/瓶）和4支注射用水预填充注射器，4支针头，4支接合器和8支酒精棉签。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

制剂进口药品注册标准JS20050049原液复核标准JS20050100

【批准文号】

进口药品注册证号S20100019

【是否医保】

非医保

【生产企业】

惠氏制药有限公司