山地明(环胞素注射液)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

山地明

【通用名称】

环胞素注射液

【英文名称】

Sandimmun(CiclosporinInjection)

【主要成份】

环胞素

【性状及剂型】

本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体

【适应症】

器官移植·预防肾、肝、心脏、心肺联合、肺和胰腺移植的排斥反应。·治疗既往接受其它免疫抑制剂治疗但出现排斥反应的患者。由于存在过敏的风险（见预防节），只有在不能口服（如刚刚术后）或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉注射输注山地明。此类病人应尽可能快地转向口服新山地明的治疗。骨髓移植·预防移植物排斥反应。·移植物抗宿主病（GVHD）的初期预防和治疗。

【规格】

5ml:250mg

【用法用量】

用法浓缩液应用生理盐水或5％葡萄糖按1：20或1：100比例稀释，然后缓慢静脉输入，时间应大约为2～6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。操作建议应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含PVC。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。至于儿童不可触及处。剂量和用法如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3～5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环胞素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导（查询有关血液水平监测信息见预防节）。器官移植当环胞素与其它免疫抑制剂（如皮质类固醇，或作为3～4种药物治疗方案中的一种药物）联合应用时，应给予较小剂量（如静脉输注1～2mg/kg/天，然后口服3～6mg/kg/天）。病人应尽早进行口服环胞素的治疗。骨髓移植第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3～5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。部分病人在停服环胞素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。

【不良反应】

本品的不良反应通常是剂量依赖性的，剂量减少后可逆。不良反应的范围在不同的适应症中大体是相同的，除了在频率和严重程度方面有些不同。因为在移植的适应症中应用时由于起始剂量高并且维持治疗时间长，所以发生在移植受者上的不良反应较其它适应症患者的更常见和严重。发生率的估计：非常常见（≥10％）、常见（1％～10％）、不常见（0.1％～1％）、罕见（0.01％～0.1％）、非常罕见（＜0.01％）。肾脏：非常常见，肾脏功能受损（参见〔注意事项〕）。心血管系统：非常常见，高血压。中枢神经系统：非常常见，震颤，头痛；常见，感觉异常；不常见，脑部症状，例如痉挛、精神错乱、定向力障碍、反应力受损、激越、失眠、视觉障碍、皮质盲、昏迷、麻痹和小脑的共济失调；罕见，运动性多发性神经病；非常罕见，视神经盘水肿，包括视神经乳头水肿，可能伴随有继发于良性颅内高压的视觉受损。胃肠道和肝脏：常见，食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，牙龈增生和肝功能受损；罕见，胰腺炎。代谢：非常常见，高脂血症；常见，高尿酸血症，高钾血症，低镁血症；罕见，高血糖。肌肉骨骼系统：常见，肌肉痉挛，肌痛；罕见，肌肉无力，肌病。血液：不常见，贫血，血小板减少症；罕见，血栓性血小板减少性紫癜，微血管病性溶血性贫血，溶血性尿毒症综合症。皮肤和附属物：常见，多毛症；不常见，皮肤过敏反应。全身：常见，疲劳；不常见，水肿，体重增加。内分泌系统：罕见，月经紊乱，男性乳房发育。

【禁忌】

对环胞素或辅料中任何成份过敏（如对聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性）者。

【注意事项】

只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予所有对随访有用的预防准备。包括定期全面的体格检查，测量血压，以及左右安全指数的监控，尤其是血清肌酐（如下）。负责维持治疗的医生应该收集用于病人随访的所有相关信息。与其它免疫抑制剂相同，环胞素有增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤的肿瘤。此种发生恶性肿瘤风险的增加与免疫抑制的程度和持续时间更加相关，与应用的是哪一个免疫抑制剂相关性不大。所以对一个包含多种免疫抑制剂的治疗方案必须慎重，因为它可能导致致命的淋巴增生紊乱和实质器官肿瘤的发生，一部分报道为致死。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用山地明的病人，应避免过度暴露在阳光下、不要同时接受紫外线B的照射或紫外线A光化学疗法。像病人应用其他免疫抑制剂一样，使用环胞素的病人易于发生细菌、霉菌、寄生虫和病毒的感染，且经常为机会致病菌。因为感染可能会致命的，所以应采取有效的预防与治疗措施，特别是接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。应用本品治疗的最初几周内，一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的，当减少剂量时通常会转为正常。部分长期治疗的病人可能导致肾脏的结构改变（如间质性纤维化），这些改变必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应区分开来。应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶水平的增加。要求定期对肝脏和肾功能指标进行检查，必要时减少剂量。对于老年病人，尤其应该注意监测肾功能。当山地明用于移植患者时，对环胞素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。使用山地明治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环胞素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平或硝苯地平（参见〔药物相互作用〕）。有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应监测血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品的剂量。环胞素增加发生高血钾的风险，特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环胞素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎用（参见与其他药物的相互作用）。在这种情况下，建议定期检查血钾水平。环胞素增加镁的排出可导致症状性低镁血症，特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁，特别是有神经症状时。如果确实需要，可以额外补充镁。对于高尿酸血症的病人应特别注意。在应用环胞素治疗期间，接种的疫苗效力可能降低，并且应避免使用活疫苗。环胞素与乐卡地平联合应用时应注意观察（参见与其他药物的相互作用）。浓缩输注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被报告会导致类过敏性反应，如面红、胸廓上移、非心因性肺水肿、急性呼吸窘迫、呼吸困难和喘息、血压改变和心动过速。因此，对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物（如CremophorEL）静脉注射或输液的病人，或易发生高敏感性反应的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注。床旁应准备肾上腺素（水性溶液1：1000）和氧气。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止类过敏性反应的发生。肾功能的监测由于山地明能够损害肾功能，因此在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值，从而建立一个可信赖的血清肌酐基线。在治疗的前三个月，应该每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范围内，或者保持稳定，可以考虑延长血清肌酐检测的时间。根据肌酐值进行剂量调整如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30％以上，应考虑降低山地明剂量的25～50％，如果血清肌酐增加50％，给药剂量必须降低50％。即使患者检查值仍然在实验室正常范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在4个星期内使血清肌酐水平降低，应终止山地明治疗。山地明治疗期间的高血压如果在治疗期间出现了高血压，并且不能通过相应的降压治疗得到控制，应降低山地明的给药剂量或者终止山地明治疗。淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的早期检查监测同其他免疫抑制剂治疗相同，使用山地明可导致淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的风险增加，尤其是皮肤，必须予以考虑。对于这些异常，长期使用山地明的患者必须严密监测。如发现肿瘤前或肿瘤病变，应中止山地明治疗。

【儿童用药】

对于儿童，通常其使用的剂量及给药方案与成人相同，尽管一些研究显示儿童可以使用和耐受较成人更高的剂量。

【老人用药】

环胞素在高龄患者的使用经验是有限的，但在已有的研究中表明，其使用剂量与推荐剂量没有差别。

【药物相互作用】

食物的相互作用据报道，同时摄取柚子汁可增加环胞素的生物利用度。药物的相互作用已报告同多种药物有药物间的相互作用。下述列出的是有良好的文件记录并且认为有临床相关性的。已知许多药物通过竞争性地抑制或诱导肝酶-特别是细胞色素P-450NF（CyP3A家族，该酶系统参与代谢与消除环胞素）可以增加或降低血浆或全血的环胞素浓度。降低环胞素血药浓度的药物巴比妥类药物，卡马西平，奥卡西平，苯妥英，安乃近，奈夫西林，和静注（非口服）磺胺二甲嘧啶利福平，奥曲肽，丙丁酚，奥利司他，贯叶连翘，曲格列酮，噻氯匹定，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。增加血浆或全血中环胞素水平的药物某些大环内酯类抗生素（包括红霉素，阿奇霉素和克拉霉素），酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，地尔硫卓，尼卡地平，维拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕药，达那唑，甲泼尼龙（高剂量），别嘌醇，胺碘酮，胆酸及其衍生物，蛋白酶抑制剂，依马替尼，秋水仙碱。其他相关的药物相互作用在应用环胞素与其它已知有肾毒性协同作用的药物：氨基糖苷类（包括庆大霉素和妥布霉素）、两性霉素B、环丙沙星、万古霉素、甲氧苄啶（+磺胺二甲嘧啶）、非甾体类抗炎药（包括双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸）和美法仑、H2组胺受体阻断剂（如西咪替丁、雷尼替丁）、甲氨蝶呤。由于可能增加肾毒性，应避免与他克莫司合并用药。与单独服用环胞素相比，联合应用硝苯地平和环胞素可导致牙龈增生的发生率增加。同时使用环胞素和乐卡地平后，乐卡地平血药浓度时间曲线下面积（AUC）增加3倍，环胞素血药浓度时间曲线下面积（AUC）增加21％。因此，同时使用环胞素和乐卡地平应特别注意。联合应用环胞素和双氯芬酸时发现双氯芬酸的生物利用度会显著增加，可能并发可逆性的肾功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因为双氯芬酸高首过效应的降低。环胞素与低首过效应的NSAIDs（例如：乙酰水杨酸盐）合用时，该NSAIDs的生物利用度通常不会有增高。环胞素可能会减少地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙和HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）的清除。几例使用地高辛的患者在开始使用环胞素治疗的几天内发生了严重的洋地黄叶毒性。也有报道称使用环胞素，特别是肾功能障碍的患者使用环胞素可增加秋水仙碱的毒性作用（如肌病和肾病）。如果地高辛或秋水仙碱与环胞素同时使用，则要求进行密切的临床观察以便能够早期检测出地高辛或秋水仙碱的毒性表现，之后降低给药剂量或停药。文献报道和上市后的使用情况表明，环胞素与洛伐他汀、昔伐司汀、阿托伐他汀、普伐他汀合并用药可引起肌毒性（包括肌痛、虚弱、肌炎和横纹肌溶解），但罕见与氟伐他汀合用时。当与环胞素同时给药时，应根据标签说明降低给药剂量。对具有肌病征兆和症状的患者、或具有发生严重肾损害风险因素的患者（包括肾衰、继而发生横纹肌溶解）需要暂时降低或终止他汀类药物的治疗。在使用依维莫司或西罗莫司与全剂量环胞素微乳剂联合给药的试验中出现了血清肌酐水平升高。这种作用通常随着环胞素给药剂量的降低而恢复。依维莫司或西罗莫司对环胞素药代动力学只有较小的影响。与环胞素联合给药明显增加了依维莫司或西罗莫司的血药浓度。与保钾药物（如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）或含钾药物同时使用时应特别注意，因为可能引起明显的血清钾升高。建议：当不可避免地联合使用与环胞素存在相互作用的药物时，应遵守下列建议。已知有肾毒性协同作用的药物应严密监测肾功能（特别是血清肌酐水平）。当发生明显的肾功能损伤时，应降低联合使用的其他药品的剂量或考虑替代治疗。在移植患者中，已有报道在合并给予纤维酸衍生物（如苯扎贝特、非诺贝特）后发生了明显的、但可恢复的肾功能损害（伴随血清肌酐水平升高）。因此对这些患者必须密切监测其肾功能。如果发生明显的肾功能损害，应停止合并用药。已知降低或升高环胞素生物利用度的药物接受移植的病人应经常进行血液中环胞素水平的检测，特别在开始和结束其他药物治疗时，如有需要，环胞素的剂量应进行调整或停止合并给药。当需要联合使用能提高血液中环胞素水平的药物时，应更加频繁的监测肾功能和严密监测那些比血液环胞素药物水平更易检测的不良反应。使用环胞素治疗引起牙龈增生的病人应避免使用硝苯地平。与未接受环胞素治疗的患者相比，在接受环胞素治疗的患者中应用已知有很强的首过效应的非甾体类抗炎药（如双氯芬酸）时，应采用较低的剂量。如果和环胞素同时使用地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀、普伐他汀和昔伐司汀等药物，应小心进行临床监测，及早发现毒性反应，从而降低剂量或停药。

【药代动力学】

分布环胞素主意分布于血液外，平均表观分布容积为3.5L/kg。血液中的分布取决于药物的浓度：血浆中分布的为33～47％，淋巴细胞4～9％，粒细胞5～12％，红血球41～58％。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90％的环胞素与蛋白质结合。（主要为脂蛋白）。代谢环胞素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450（CyP4503A4）依赖型－氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N-脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450（CyP4503A4）依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环胞素的水平（见相互作用节）。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用（达到环胞素的10％）。清除由于测定方法和受试者的不同，环胞素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7～16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经胆汁清除。口服剂量只有6％经尿液排泻，未变化的药物少于1％。特殊临床情况下的药物动力学高龄患者环胞素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。

【贮藏】

30℃以下贮藏。药物超过印于包装上的截止日期（＝EXP）不能再使用。置于儿童不可触及处。

【包装】

玻璃瓶，10支/盒

【有效期】

48个月

【批准文号】

进口药品注册证号H20100673

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Novartis Pharma Schweiz AG