博路定(恩替卡韦片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

博路定

【通用名称】

恩替卡韦片

【英文名称】

EntecavirTablets

【主要成份】

恩替卡韦

【性状及剂型】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【规格】

1mg*7片

【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。 1.推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg(0.5mg两片)。 2.本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率＜50ml/分钟的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者]应调整用药剂量。见表1。肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗期关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反应】

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验(A1463012，AI463023，AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。 3.国外临床不良事件表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。 a.包括可能，很可能相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。 b.AI463022和AI463027研究。c、包括AI463026和AI463024，AI463014研究是一个多国家的，随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。 3.国外临床检测指标异常表3四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。 a.治疗期间，除白蛋白（＜2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT＞10倍ULN和＞2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级， b.AI463022和AI463027研究。c、包括Al463026和AI463014，AI463014研究是—个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100ml拉米夫定，持续52周。d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规e、3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显著、严重f、3级=3+大量；4级=≥4+，显著、严重、多量ULN：正常值高限在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。 4.故在用药期间，需定期检测肝功能。停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）肝炎症状急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。 5.所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。a参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。AI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg(N=51)或安慰剂(N=17)治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】3：合并感染HIV）。 6.在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良事件有：ALI升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。上市后的不良反应本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。免疫系统失调：类过敏反应。皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。 7.代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和失代偿期肝病或其他严重疾病或药物暴露相关。失代偿期肝病患者乳酸酸中毒的风险较高。肝胆系统异常：转氨酶升高。

【禁忌】

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

1.肾功能不全的患者肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见【药代动力学】）。 2.耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。 3.在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。患者须知患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任伺新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。 4.应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见【警告】3．合并感染HIV）。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

【儿童用药】

16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

【老人用药】

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

【药物相互作用】

1.体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。 2.在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。 3.由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用，同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。 4.患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

【药物过量】

未进行该项试验且无可靠参考文献。

【药理毒理】

1.微生物学作用机制:本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性： (1)HBV多聚酶的启动; (2)前基因组mRNA逆转录负链的形成; (3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。 2.抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM)，而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50>10μM)。每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10)。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平<200拷贝/mL，PCR法)长达3年之外。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生与恩替卡韦耐药相关的变化。 3.耐药性体外研究:在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，或者在以上两种变异同时发生的基础上，无论是否出现rtI169的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感性降低更多(>70倍)。 4.临床研究: 核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。

【药代动力学】

1.吸收健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次，6-10天后可达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0-1.5小时），Cmax降低44-46%，药时曲线下面积(AUC)降低18-20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 2.分布药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。代谢和清除在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。 3.恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62-73%。 4.肾清除率为360-471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。特殊人群性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。 5.老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。 6.肾功能不全在不同程度肾功能不全的患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治疗的患者中，单次给药1mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小时单次给药1mg本品，血液透析4小时能清除约给药剂量的13%，CAPD治疗7天仅能清除约给药剂量的0.3%。 7.恩替卡韦应在血液透析后给药。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了单次给药1mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。 8.—个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。 9.本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢酶素A或他克莫司，治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见[用法用量]项下肾功能不全患者的剂量调整）。儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

【贮藏】

密封，15-30℃干燥处保存。

【包装】

铝箔包装，7片/盒

【有效期】

36个月

【执行标准】

1毫克：YBH14132008

【批准文号】

国药准字H20080798

【是否医保】

医保