【药理毒理】1.作用机制:司他夫定是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争(Ki=0.0083-0.032μM),以及掺入至病毒DNA,因司他夫定无3'羟基,从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶,也显著减少线粒体DNA的合成。
2.体外HIV敏感性:使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株,测定司他夫定体外抗病毒活性。
(1)对于实验和临床分离出的HIV,50%抑制病毒复制的药物浓度(ED50)范围在:0.009到4mM之间。在体外实验中,司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。
(2)司他夫定与齐多夫定合用,随两个药物的浓度比例不同,它们体外的抗病毒作用有时相加,有时拮抗。尽管体外HIV对司他夫定的敏感性已确定,司他夫定对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。
3.耐药性:从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出20对HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有3对HIV对司他夫定的敏感性减弱了4－12倍。至于这种敏感性改变的遗传基础,目前尚未确定。同样,敏感性的临床意义也不明确。
4.致癌作用、致突变作用和生育力损害:
(1)一项为期两年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时(此倍数系据两者总吸收量,即AUC的比例),均无发现致癌作用,当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时,小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤,雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。
(2)在Ames试验、大肠杆菌逆向突变试验和CH0/HGPRT哺乳类细胞顺向突变试验,无论有无代谢活化,司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验,司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下,司他夫定浓度在25μg/m1至250μg/m1之间,能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至250μg/ml之间,能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示,小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓细胞发生突变。
(3)按临床剂量lmg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。
(4)分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验,当暴露到正常临床剂量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)时,均无证据表明有致畸性。
①当给予鼠399倍人类的暴露剂量时,胸骨节骨化不全或末骨化这—常见骨变异在胚胎中的发生率增加,而当给予216倍于人类的暴露剂量时,未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的216倍时,可见轻微的种植后丢失,而给予接近135倍量时,未见有影响。
②给予399倍的人类暴露剂量时,早期新生鼠(生后4天内)的死亡率升高,而接近l35倍量时,新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明,司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内,胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。
