1.药理作用:
(1)去羟肌苷是核苷类药物,与人体内的腺苷相比,后者的3-羟基为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后,生成有活性的代谢物5-三磷酸双脱氧腺苷。5-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶。其机制包括与体内三磷酸脱氧腺苷竞争,从而掺入至病毒DNA中,终止DNA链的延长,起到抑制HIV的生长。
(2)体外HIV敏感性:用HIV-1感染的淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养,测定去羟肌苷体外抗病毒活性。在淋巴细胞系,50%抑制病毒复制的药物浓度(IC50)范围在2.5到10μM之间(1μM=0.24μg/ml)。同样,对于单核细胞/巨噬细胞培养,IC50范围在0.01到0.1μM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定,去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。
(3)耐药性:从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1。
①对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV进行遗传分析,发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变,即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。
②对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人(其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗)中分离出HIV-1进行表型分析发现,60个患者中有10个患者,其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒,或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变,至于遗传型与表型的改变与临床的相关性,目前尚未确定。
(4)交叉耐药:经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后,39例病人中分离出HIV-1,其中有2例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变,即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M,这些发现的临床意义尚不明确。
2.毒理研究:
(1)动物毒理学:小鼠和大鼠的大于90天的长期毒性实验中发现,当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2至12倍时,引起剂量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的长期毒性实验中,未发现此毒性,此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性,目前尚不明确。然而,已有报道服用其他核苷类药物会发生肌肉病变。
(2)遗传毒性:去羟肌苷在下列遗传毒性实验中呈阳性:
①大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验；
②L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳类细胞基因突变实验；
③人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验；
④中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验；
⑤BALB/c3T3体外转型实验。
(3)生殖毒性:
①怀孕、生殖和生育力:属生殖试验B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算,12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性；这些大鼠进食量和体重减少,而后代的体格和功能发簖均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示,去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女,尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应,因此,怀孕期间,一般不应使用去羟肌苷。
②已经有报导,怀孕妇女同时服用去羟肌苷、司他夫定和其他抗HIV药可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚怀孕妇女服用核苷类药物引起乳酸性酸中毒与胰腺炎是否比非怀孕妇女更危险。怀孕妇女患者在服用去羟肌苷时应警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的发生,并早期诊断。
③致癌作用和致突变作用:一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究,为期分别为22和24个月,在小鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为120、800和1200mg/公斤/日,雌雄两性同样剂量。8个月后,雌性的剂量减少为120、210和210mg/公斤/日,雄性的剂量减少为120、300和600mg/公斤/日。最大耐受剂量时,去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。
