注射用培美曲塞二钠说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

注射用培美曲塞二钠

【通用名称】

注射用培美曲塞二钠

【英文名称】

Pemetrexed disodium for Injection

【主要成份】

本品主要成份为培美曲塞二钠.

【性状及剂型】

注射剂

【适应症】

本品适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤.

【规格】

0.5g（以C20H21N5O6计）

【用法用量】

培美曲塞联合顺铂的推荐剂量为每21天500mg/m2,滴注10分钟,顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时,应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注.接受顺铂治疗要有水化方案

【不良反应】

培美曲塞可以引起骨髓抑制包括中性粒细胞血小板减少和贫血骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性

【禁忌】

禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者.

【注意事项】

1.接受培美曲塞治疗同时应接受叶酸和维生素B的补充治疗可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应 2.所有准备接受培美曲塞治疗的患者用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查给药后需监测血细胞最低点及恢复情况临床研究时每周期的开始第天和第天需检查上述项目患者需在中性粒细胞≥/mm血小板≥, cells/mm肌酐清除率≥ml/min时才能开始培美曲塞治疗 3.培美曲塞只建议用0.9％的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释培美曲塞溶液配好后应用. 4.0.9％氯化钠注射液稀释至100ml静脉滴注超过10分钟 5.配好的培美曲塞溶液置于冰箱冷藏或置于室温无需避光其物理及化学特性小时内保持稳定 6.禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者.

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠： 1.妊娠妇女接受培美曲塞治疗可能对胎儿有害。妊娠6天～15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg（0.6mg/m2）或5mg/kg（15mg/m2）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。 2.给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。 3.胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受培美曲塞治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。哺乳：培美曲塞或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是培美曲塞可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受培美曲塞治疗的母亲应停止哺乳。

【儿童用药】

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

【老人用药】

按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）。

【药物相互作用】

1.化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。 2.维生素－同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。 3.细胞色素P450酶对药物代谢－体外肝微粒体蛋白中研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。 4.阿司匹林－给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。 5.布洛芬－肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400 mg ，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加约20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。 6.培美曲塞主要通过肾小球滤过和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟培美曲塞的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（如丙磺舒）也可能延迟培美曲塞的清除。 7.对于肾脏功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，培美曲塞与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用培美曲塞治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。 8.长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

【药物过量】

1.培美曲塞过量的报告很少。报告的毒性包括嗜中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。药物过量的预期并发症包括骨髓抑制，可表现为嗜中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。此外，也可见到伴或不伴发热的感染、腹泻和粘膜炎。如果发生药物过量，治疗医生应根据需要采取常规的支持治疗措施。 2.在临床试验中，允许使用亚叶酸治疗持续时间≥3天的CTC 4级白细胞减少、持续时间≥3天的CTC 4级嗜中性粒细胞减少，如果发生CTC 4级血小板减少、3级血小板减少伴发的出血或3、4级粘膜炎，应立即使用亚叶酸治疗。推荐静脉使用亚叶酸的剂量和方案：100 mg/m2静脉给药一次，然后为亚叶酸50mg/m2每6小时静脉给药一次，治疗8天。尚不清楚培美曲塞是否能通过透析清除。

【药理毒理】

1.培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞，培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为TS和CARFT的更有效的抑制剂。多谷氨酸化存肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 2.临床前试验表明，培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。使用MSTO-211H间皮瘤细胞系进行的试验表明，培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。 3.对接受培美曲塞单药治疗，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗的患者，采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体荮效学分析。根据ANC最低值测量，血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关，研究中也发现，如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么ANC最低值更低。补充叶酸和维生素B可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后，培美曲塞暴露对ANC最低值没有蓄积影响。培美曲塞暴露量(AUC)为38.3-316.8μg·hr/mL，ANC下降至最低点的时问约为8-9.6天。在相同暴露范围内，经过最低点后ANC在4.2-7.5天恢复至基线水平。 4.致癌性、致突变性、生育力损害尚未开展培美曲塞的致癌性研究：在小鼠骨髓体内微核试验中，发现培美曲塞具有诱裂变性，但在多种体外试验中（Ames试验、CHO细胞分析），培美曲塞没有致突变性；雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的静脉给药后（以mg/m2计，大约为人类推荐剂量的1/1666），可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。男性生育患者用药见“注意事项”，女性患者用药见“孕妇及哺乳期妇女用药”。

【药代动力学】

以下药代信息来自国外人群研究结果。 1.吸收在426例不同实体瘤癌症患者中，评估了培美曲塞单药剂量范围为0.2-838mg/m210分钟以上静脉输注后的药代动力学。培美曲塞的总全身暴露量(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)的升高与剂量成比例。经多个治疗周期后，培美曲塞的药代动力学没有变化。 2.分布培美曲塞的稳态分布容积为16.1升。体外试验表明，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81%，且不受肾功能损害程度的影响。 3.代谢和排泄培美曲塞代谢程度不高，主要通过肾脏由尿清除，在给药后前24小时内，70%-90%的剂量以原形回收。当肾功能下降时，清除率下降，暴露量(AUC)升高。在肾功能正常（肌酐清除率90mL/min）的患者中，培美曲塞的总全身清除率为91.8mL/min，消除半衰期为3.5小时。 4.在对照试验和单臂试验中的大约400例患者中，研究了特殊人群中的培美曲塞药代动力学。 (1)年龄影响在26-80岁范围内，没有观察到年龄对培美曲塞药代动力学的影响。 (2)性别影响男、女患者的培美曲塞药代动力学没有差异。 (3)种族影响在高加索人和非洲裔患者之间培美曲塞的药代动力学是相似的。尚无足够数据比较其它种族组间的药代动力学。 (4)肝功能不全的影响 AST、ALT或总胆红素升高对培美曲塞的药代动力学没有影响。但尚未在肝功能损害患者中进行研究。 (5)肾功能不全的影响在培美曲塞的药代动力学分析中包括了127例肾功能下降的患者。当肾功能下降时，培美曲塞的血浆清除率下降，并导致全身暴露量升高。与肌酐清除率为100mL/min的患者相比，肌酐清除率为45、50和80mL/min的患者的培美曲塞的全身总暴露量(AUC)分别升高65%、54%和13%（见【注意事项】和【用法用量】）。 5.儿童患者 (1)布洛芬的影响在肾功能正常的患者中，布洛芬400mg每日4次给药可使培美曲塞的清除率降低大约20%(AUC升高20%)。尚不清楚更大剂量布洛芬对培美曲塞药代动力学的影响（见【药物相互作用】）。 (2)阿司匹林的影响服用低、中剂量的阿司匹林（325mg每6小时一次）不影响培美曲塞的药代动力学。尚不清楚更大剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学的影响。 (3)顺铂的影响顺铂不影响培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也不影响总铂的药代动力学。 (4)维生素的影响合并使用口服叶酸或肌肉注射B12不影响培美曲塞的药代动力学。 6.经细胞色素P450酶代谢的药物根据人肝微粒体体外试验结果预测，对于经CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代谢的药物的代谢性清除，培美曲塞不会产生具有临床意义抑制作用。

【贮藏】

密封，在阴凉处(不超过20℃)保存。

【有效期】

24个月

【批准文号】

国药准字H20080169

【是否医保】

非医保

【生产企业】

亚宝药业集团股份有限公司