美素生(甲氨蝶呤注射液)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

美素生

【通用名称】

甲氨蝶呤注射液

【英文名称】

Methotrexate Injection

【主要成份】

本品主要成份甲氨蝶呤。

【性状及剂型】

注射剂

【适应症】

甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独使用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下： 1.抗肿瘤治疗单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。 2.抗肿瘤治疗联合使用：急性白血病（特别是急性淋巴细胞性白血病）、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，据Peter分期法）和晚期蕈样霉菌病。 3.鞘内注射：治疗脑膜转移癌（只能使用等渗制剂）。 4.大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部表皮癌。大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内。这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。 5.银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检和/或皮肤科医生会诊明确诊断后使用。

【规格】

1g/10ml/瓶

【用法用量】

1.推荐剂量:推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 2.服用方法:口服，以一杯温水吞服。

【不良反应】

1.甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如下： (1)皮肤和超敏反应：皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续1至2天的发烫和红斑。同时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现皮肤溃疡，并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。 (2)曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征(Steven-JohnsonSyndrome)、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。 (3)血液和淋巴系统：骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血清白蛋白下降、贫血（包括再生障碍性贫血）、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生巨幼红细胞性贫血，主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。 (4)胃肠道：粘膜炎（牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲减退，恶心，呕吐，腹泻，腹部不适，呕血，黑便，胃肠道溃疡与出血，肠穿孔，肠炎，急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检查结果改变（转氨酶和LDH水平升高）的报道，但是一般停药后一个月内恢复。 (5)泌尿生殖系统：肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流产、胎儿缺陷、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。 (6)心血管系统：心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件（包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺动脉栓塞）。 (7)神经系统：报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部麻痹、惊厥及格林一巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后，偶有患者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。 2.在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性分类如下： (1)化学性蛛网膜炎，表现为头痛、背痛、项强直和发热； (2)一般为暂时性的局部麻痹，表现为截瘫和CSF压力增高累及一个或多个脊神经根； (3）治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症，其特征为坏死性白质脑病，表现为意识模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的剧烈惊厥和死亡。上述反应均与剂量相关，而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过50mg并联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。 (4)肺部：有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细胞浸润症，偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表现为：发热、咳嗽（特别为无痰干咳）、呼吸困难、胸痛、低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据（通常为弥漫性和/或蜂窝状）。 (5)眼部：结膜炎、不明原因的严重视力改变，包括短暂失明。 (6)致癌性：在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破坏。 (7)感染：曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞病毒性肺炎。 (8)其它：其它曾报道与使用甲氨蝶呤相关的或由甲氨蝶呤引起的反应有代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松（包括股骨头无菌性坏死）、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、蛋白尿、结节病、应力性骨折、性欲减弱、阳痿甚至猝死。

【禁忌】

有以下情况时禁用甲氨蝶呤 1.患银屑病的孕妇； 2.哺乳期妇女； 3.有严重肝功能不全的银屑病患者； 4.有严重肾功能不全的患者； 5.有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者； 6.有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者； 7.有骨髓抑制或已存在血恶液质的银屑病患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血； 8.存在严重感染的银屑病患者； 9.已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者； 10.有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者； 11.接受中枢神经系统放疗的患

【注意事项】

在下述情况下需慎用 1.甲氨蝶呤只能由有抗代谢药物化疗经验的医生使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专科医生使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能，医生必须充分告知患者存在的风险，并且应该在其监督下用药。应由适当的设施来处理可能发生的并发症。 2.在大剂量使用或药物排泄减弱（肾功能损害，胸腔积液，腹水）的情况下，必须严密监测药物毒性反应。曾有过关于使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤和银屑病后导致死亡的报道。 3.在治疗银屑病时甲氨蝶呤仅限用于对其它治疗方式疗效不明显的严重、顽固和致残性病例，并且只能在组织活检和/或适当会诊明确诊断后使用。 4.甲氨蝶呤可以引起显著的骨髓抑制、贫血、再生障碍性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝脏毒性，特别是在大剂量或长时间治疗的情况下。曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉纤维化。由于这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆下发生，所以必须在治疗开始前评估肝功能，并且在治疗的过程中定期监测。在已有肝细胞损害或肝功能受损的情况下要特别注意。必须避免同时使用其它有潜在肝脏毒性的药物（包括酒精）。肾功能损害是常见的禁忌症。 5.当体质虚弱和儿童患者使用甲氨蝶呤时要格外谨慎。由于老年患者的肝功能和肾功能都减弱而且体内叶酸也减少，需要给予相对的低剂量，而且此类患者用药时需严密监测。 6.在银屑病患者中，急性肝炎和慢性肝细胞毒性的发生似乎不仅与药物的累积剂量有关，也与下述情况的同时存在有关，如酒精中毒、肥胖症、糖尿病、老年以及摄入含砷剂的化合物。慢性毒性是潜在致死的，通常在长期使用（一般为2年或更长）和总累积剂量至少为1.5g时发生。 7.存在骨髓发育不良、白细胞减少、血小板减少或贫血的恶性肿瘤患者，药物使用需谨慎。 8.放射治疗与甲氨蝶呤治疗同时进行会增加软组织坏死和骨坏死的风险。 9.大剂量治疗大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸解救用于特定的肿瘤性疾病的实验性治疗。上述操作程序尚在研究中并且是危险的。在没有必要的专业技术和资源组合的设施下不能尝试使用大剂量甲氨蝶呤。有必要查阅最新发表的文献。大剂量甲氨蝶呤不能应用于有肾功能不全或有第三间隙积液，如腹水或大量胸腔积液的患者。因为药物快速排泄对限制毒性是很重要的。为了能发现即将出现的毒性作用，必须仔细监测肾功能和甲氨蝶呤血清浓度。使用大剂量甲氨蝶呤治疗时必须给予亚叶酸钙。在给予亚叶酸钙解救、水化和碱化尿液的同时须持续监测毒性作用和甲氨蝶呤清除情况。 10.用药前和用药期间检查以下项目： (1)甲氨蝶呤会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰竭。需密切观察肾功能包括给予足够的水化、碱化尿液和测定甲氨蝶呤血清浓度，同时推荐监测肾功能。 (2)甲氨蝶呤主要由肾脏排泄。当在有肾功能损伤的情况下使用该药会导致中毒量的累积甚至加重肾功能损伤。给药前、甲氨蝶呤治疗期间应该检查患者肾功能的情况，恰当的检查可以发现明显的肾功能损害。药物应该减量或停用直到肾功能改善或恢复。在甲氨蝶呤治疗的过程中尿液要保持碱性（甲氨蝶呤是弱酸性的，当尿PH低于6时会发生沉淀）。 (3)大剂量甲氨蝶呤用于治疗骨肉瘤时会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰竭。肾毒性的发生主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管内的沉积。密切监测肾功能包括充分的水化、碱化和测定血清甲氨蝶呤浓度及肌酐浓度，这些对安全用药都是必须的。 (4)呕吐，腹泻和溃疡性口腔炎是常见的毒性反应，需要中断治疗。此外也可能发生出血性肠炎和致死性的肠穿孔。 (5)在甲氨蝶呤治疗期间出现肺部症状（尤其是无痰性干咳）或非特异性肺炎可能是潜在危险性损伤的先兆，此时需要中断治疗并给予仔细的检查。尽管临床表现多变，但是典型的甲氨蝶呤导致肺部病变的患者有发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、低氧血症和X线片上浸润的表现。任何剂量都可能出现肺部损伤。发生此情况时需排除感染（包括肺炎）。 (6)全身高剂量或鞘内注射甲氨蝶呤会引起明显的中枢神经系统毒性。严密监测患者的神经系统症状，如果在治疗期间发生异常，需要停止用药并给予相应的治疗。 (7)甲氨蝶呤有产生严重毒性作用的危险。毒性反应可能与剂量频度和强度或注射的频率相关，但在任何药物浓度下都能发生。由于毒性作用可以发生在治疗的任何时间，有必要非常严密地监测接受甲氨蝶呤治疗的患者。当上述反应确实发生时，需要减少药物的剂量或停药并且给予相应的解救措施。如果重新开始甲氨蝶呤治疗，用药需极为谨慎，充分考虑再次用药的必要性，并且更加注意重新出现毒性反应的可能性。 (8)因为甲氨蝶呤有常见的造血抑制作用，表现为贫血、再生障碍性贫血、全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和/或血小板减少，所以化疗中使用甲氨蝶呤时必须行预防性治疗和定期的血液学检查。它可以在安全剂量下突然发生。任何血细胞数量的严重下降提示需要立刻中断治疗并给予相应的治疗。如果在治疗期间发生白细胞重度下降，可能会发生细菌性感染并引发危险。通常需要停药并给予适当的抗生素治疗。在发生严重骨髓抑制时，输注全血或血小板可能是必要的。 (9)甲氨蝶呤能引起肝细胞毒性、肝纤维化和肝硬化，但一般仅发生于长期用药后。通常可观察到肝酶升高。这些一般是暂时的、无症状的并且不是随后发生肝脏疾病的预兆。在持续使用甲氨蝶呤后行肝脏活检通常能发现组织学改变，已有纤维化和硬化的报道。在银屑病患者中这些晚期损害可能先于症状或异常的肝功能检测结果前出现。对于接受长期治疗的银屑病患者推荐定期行肝脏活检。 11.在银屑病中，在给药前需要多次测定有无肝细胞损害和其功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原时间。进展期的肝纤维化或肝硬化，患者肝功能测定通常是正常的。这些损伤可能只有通过穿刺活检才能观察到。建议在下述情况下行肝脏活检： (1)治疗开始前或初次给药后2-4个月内； (2)当总累积剂量达到1.5g时； (3)每次加量1.0-1.5g后。一旦发生中度肝纤维化或任何程度的肝硬化时须停止用药；如果有轻度肝纤维化则建议6个月内重复行一次肝脏活检。在治疗开始之前比较易见轻度的组织学改变如脂肪变性和低度肝门静脉炎。尽管这些轻度的改变通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治疗的因素，但是用药必须谨慎。 12.甲氨蝶呤从第三间隙腔内（如胸腔积液或腹水）缓慢排出。这会导致末相半衰期的延长和不可预知的毒性。如果患者有显著的第三间隙蓄积，可以在治疗前抽出体液并且监测甲氨蝶呤血浆浓度。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.怀孕期使用：D类药物（1）甲氨蝶呤可以引起死胎和/或先天性畸形，因此本品不推荐用于可能怀孕的妇女，除非有适当的医学证据证明潜在的获益大于被评估的风险。怀孕的银屑病患者不能接受甲氨蝶呤治疗。有怀孕可能的妇女在排除怀孕之前不能使用甲氨蝶呤，并且要充分告知其如果在治疗期间怀孕对胎儿有严重的风险。（2）尽管甲氨蝶呤治疗停止与怀孕之间的最佳间隔时间还没有确定，但是配偶任意一方正在接受甲氨蝶呤治疗或治疗结束后至少3个月内都应该避孕。 2.哺乳期用药甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。甲氨蝶呤在母乳中的最高浓度与血清浓度的比值可达到0.08:1。由于哺乳婴儿时存在来自母乳中的甲氨蝶呤产生严重副反应的潜在危险，所以哺乳期妇女禁止使用本品。

【儿童用药】

1.对于年龄太小的患者应慎用甲氨蝶呤。 2.脑膜白血病：鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，其用量根据年龄而不是体表面积。初生儿的脑脊液约相当于成人的40%，数年之后可达到成人水平。根据年龄推荐的剂量如下： (1)1岁以下，6mg； (2)1岁，8mg； (3)2岁，10mg； (4)3岁及3岁以上，12mg； (5)小于四个月的婴儿，毒性可能会增加，因此可适当减量。

【老人用药】

对于年老的患者应慎用甲氨蝶呤。脑膜白血病：鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，对70岁或70岁以上的成人，毒性可能会增加，因此可适当减量。

【药物相互作用】

1.甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合，由于其结合能被某些药物替代例如水杨酸盐、磺胺类药、磺酰脲、保泰松和苯妥英，故毒性反应可能会增加。丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此，甲氨蝶呤与丙磺舒合用时应仔细监测。降血脂化合物（例如考来烯胺）与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白。 2.青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率；已观察到甲氨蝶呤血清浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时应密切观察。 3.在骨肉瘤治疗中非甾体抗炎药物不应该在大剂量甲氨蝶呤给药之前或同时使用。有报道与大剂量甲氨蝶呤同时使用NSAIDs能提高并延长甲氨蝶呤血清浓度，结果导致患者因为严重的血液学和胃肠道毒性而死亡。 4.当NSAIDs和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤同时使用时要慎重。有报道这些药物在某一动物模型中会降低甲氨蝶呤的肾小管分泌并且可能加重毒性作用。 5.已有报道甲氨蝶呤（通常大剂量用药）与某些NSAIDs包括阿司匹林和其它水杨酸盐、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同时给药时出现未预知的严重的（有时为致命的）骨髓抑制和胃肠道毒性。已有报道甲氧萘丙酸不会影响甲氨蝶呤的药代动力学，但是曾报道有致死性的药物相互作用。 6.叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有报道甲氧苄氨嘧啶单用或与磺胺甲噁唑合用后可能通过降低肾小管分泌和/或一种累加的抗叶酸效应而增加甲氨蝶呤治疗患者的骨髓抑制。也有报道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治疗后骨髓抑制增加。相反，多种维生素制品，包括叶酸或其衍生物可以改变甲氨蝶呤的疗效，所以不能同时给予。 7.甲氨蝶呤经常与其它细胞毒药物联用。如果化疗方案中包含了同样药理学效应的药物，那么毒性反应可能会增加。此时，要对骨髓抑制，肾、胃肠道和肺毒性进行特别的监测。如果甲氨蝶呤与其它有交叉毒性作用的化疗药物联合使用时其剂量需要调整。 8.在骨肉瘤患者的治疗中，如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物（如顺铂）联用，需要慎重。 9.口服抗生素例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道菌群和通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肠肝循环。 10.有报道使用门冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的疗效。 11.有报道当依曲替酯和其它潜在肝毒性药物如来氟米特、硫唑嘌呤、类视黄醇和柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤同时给药后能增加肝脏毒性。使用一氧化二氮麻醉增强了甲氨蝶呤对叶酸代谢的作用而产生严重的、不可预知的骨髓抑制和口腔炎。使用亚叶酸钙可以降低该效应。 12.甲氨蝶呤与来氟米特联用也可以增加全血细胞减少的风险。 13.给予接受甲氨蝶呤治疗的银屑病患者使用胺碘酮可以诱发溃疡性皮肤损伤。 14.甲氨蝶呤增加了巯嘌呤的血浆浓度。因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要调整用药剂量。 15.有报道一些银屑病或蕈样霉菌病（一种皮肤T淋巴细胞瘤）的患者接受甲氨蝶呤加PUVA治疗（甲氧沙林和紫外线照射）后患皮肤癌。 16.当红细胞浓缩液和甲氨蝶呤同时给予时应小心。接受24小时甲氨蝶呤输注之后行输血的患者出现毒性反应增强，这可能是由于血清-甲氨蝶呤浓度持续时间延长所致。 17.甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂可以减少接种疫苗后的免疫应答。如果同时接种某种活疫苗，可能会引起严重的抗原反应。 18.甲氨蝶呤可以降低茶碱的清除率；当与甲氨蝶呤同时给药时需要监测茶碱水平。 19.已有报道，甲氨蝶呤与一些药物合用能改变细胞对甲氨蝶呤的摄取率，所以病人在接受甲氨蝶呤期间，仅能使用肿瘤专家同意的其他药物。这些药物包括：琥珀酸氢化可的松、头孢噻吩、甲泼尼龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青霉素、卡那霉素、长春新碱和长春碱。 20.配伍禁忌有报道甲氨蝶呤与阿糖胞苷、氟尿嘧啶及强的松龙存在配伍禁忌。

【药物过量】

1.第一次出现溃疡或出血，腹泻或造血功能显著抑制时应停用甲氨蝶呤。 2.在口服过量之后常见的症状包括药理学剂量水平出现的症状和体征，显著的是血液系统和胃肠道的反应，例如白细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡和胃肠道出血。曾报道在一些病例中没有出现症状。有药物过量致死的报道。在这些病例中，不良事件如败血症或败血症性休克、肾功能衰竭和再生障碍性贫血也曾被报道。致命的毒性症状有厌食，进行性体重减轻，血性腹泻、白细胞减少，抑郁和昏迷。 3.一旦发现甲氨蝶呤不慎过量，要尽快给与亚叶酸钙（亚叶酸），每6个小时10mg/m2静脉或肌肉注射给药直到血清甲氨蝶呤浓度低于10-8M。如果存在胃潴留或梗阻，应该通过胃肠外途径给予亚叶酸。同时进行水化(3L/d)并且用碳酸氢钠碱化尿液。调整碳酸氢钠的剂量使尿PH值大于等于7。应该间隔24小时分析血清样本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24小时血清肌酐水平在基线上增长了50%或者如果24小时甲氨蝶呤水平大于5x10-6M或48小时甲氨蝶呤水平大于等于9x10-7M，那么亚叶酸钙的剂量应该增加到100mg/m2每3小时静脉注射直到甲氨蝶呤水平<10-8M。亚叶酸钙输注的速度不能超过每分钟16.0mL（160mg亚叶酸钙）。有明显第3间隙蓄积的患者具有高风险，不论他们24小时血清甲氨蝶呤水平如何都要持续监测直到血清甲氨蝶呤水平小于10-8M。 4.以上所提到的亚叶酸钙的剂量并不适用于大剂量甲氨蝶呤治疗中。在不同的研究和发表的文献中亚叶酸钙的剂量有所不同，建议参考发表的有关大剂量甲氨蝶呤用药的文献。 5.无论是标准的血液透析或者腹膜透析都不能明显改善甲氨蝶呤的清除。如果患者完全无尿，那么通过血液透析可能会清除部分甲氨蝶呤，此外也没有其它可以选择的治疗手段。有报道使用高通量透析器进行急性间断性血液透析对甲氨蝶呤的清除是有效的。

【药理毒理】

1.药理作用： (1)甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在DNA合成和细胞复制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于DNA合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而不对正常组织产生非可逆性的损伤。 (2)银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。 2.毒理作用： (1)体外，甲氨蝶呤引起中国仓鼠A(TI)C1-3细胞的染色体畸变，诱导小鼠C3H/IOTI/2克隆8细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞L5178Y/tk±的tk基因突变率的增加有关。在体内，它引起小鼠体内多染性红细胞比率增加以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、可逆性的升高。这些发现的临床意义尚未明确。 (2)没有关于甲氨蝶呤致瘤风险的人类数据。一些评估甲氨蝶呤潜在致癌性的动物研究目前尚无确定性结果。 (3)有证据显示甲氨蝶呤引起动物体细胞和人类骨髓细胞的染色体损害。在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用前，尤其是用于儿童和青年人，应该分析获益与潜在风险。甲氨蝶呤会引起人类胚胎毒性、流产和胎儿畸形。也有报道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、少精液症和月经失调。

【药代动力学】

1.吸收：在胃肠外注射后约0.5-2.0小时内观察到血浆峰浓度。约50%吸收的甲氨蝶呤可逆的与血清蛋白结合，但是仍然容易与体液进行交换并分布到人体组织细胞。 2.分布：甲氨蝶呤广泛分布于体内各组织，也可分布如腹水或胸腔积液之类的第三间隙积蓄的体液中。甲氨蝶呤在某些组织中可滞留较长时间，如在肾脏可滞留数周，在肝脏中可滞留数月。当口服或肠道外给予治疗剂量的甲氨蝶呤时，它不能通过血脑屏障。有必要时可以鞘内注射直接给予高浓度的药物。 3.代谢和排泄：常规剂量下，甲氨蝶呤在体内无明显代谢，而大剂量时，则可有部分代谢。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相为肾脏排泄，第三相是将甲氨蝶呤排泄入肠肝循环。主要是通过肾脏排泄。大约41%在第一个6小时内以原型通过尿液排泄，24小时内为90%。少部分可能经由胆道，最后由粪便排出。重复每日剂量导致血清浓度更持久和每个24小时之后的部分药物贮留，这可能引起药物在组织中的蓄积。用药周期延长甚至单次治疗剂量的药物都可以使肝脏细胞内保留一定量的药物。肾功能损伤时甲氨蝶呤的排泄会减少，在这种情况下血清和组织细胞中的药物可能会迅速增多。

【贮藏】

在25℃以下避光保存。每瓶仅供一次使用，多余量弃去。

【有效期】

24个月

【批准文号】

X20000204

【是否医保】

非医保

【生产企业】

F. H. Faulding & Co. Ltd. Trading as David Bull Lab.